泌尿系结石合并尿路感染的病原菌种类及药敏特点

叶俊兵 李王坚 丁银芳 万俊彦 叶利洪

据报道，世界范围内泌尿系结石（urinary calculus，UC）发病率为2%～20%，我国UC 发病率为1%～10%[1]。当UC 合并尿路感染（urinary tract infection，UTI）时，不仅会加重患者病情，还会增加脓毒血症、感染性休克、肾功能衰竭的发生风险，以及患者和家属的精神、经济负担[2-3]。研究表明，UC 与UTI 为互促因素，易形成恶性循环[4]。因此，本文就UC 合并UTI 的病原菌种类及药敏特点作一分析，以期为临床诊治提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015 年1 月至2019 年12 月在绍兴市中心医院住院治疗的480 例UC 合并UTI（清洁中段尿培养阳性）患者为研究对象，其中男200 例，女280 例；年龄18～92（55±15）岁。所有患者临床表现及影像学检查等均符合UC 诊断标准：主要症状及体征有尿路刺激症、畏寒、发热、菌血症等，且清洁中段尿培养杆菌定量≥105CFU/mL，菌落计数或球菌≥104CFU/mL；或临床上无明显症状，清洁中段尿2 次尿细菌定量培养均≥105CFU/mL，且为同一菌种；或有明确UTI 表现且伴有脓尿，清洁中段尿培养杆菌定量≥104CFU/mL。排除标准：（1）清洁中段尿培养阴性，或尿培养阳性但未达到真性细菌尿诊断标准；（2）患有严重的神经系统疾病或精神疾病；（3）临床资料缺失。本研究经绍兴市中心医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2023 伦审论第022 号），所有患者知情同意。

1.2 实验室检测 病原菌的分离、培养及鉴定均严格按照《全国临床检验操作规程（精）》[5]要求进行。将患者清洁中段尿标本离心后，取沉淀物接种于琼脂平板上，37 ℃孵育24 h，观察菌落生长及特征。质控菌株：大肠埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603、铜绿假单胞菌 ATCC27853、金黄色葡萄球菌ATCC25923、粪肠球菌ATCC29212。对于尿培养阳性的患者，使用法国生物梅里埃公司VITEK2 COMPACT全自动细菌鉴定及药敏分析仪进行细菌鉴定和药敏分析，采用科玛嘉念珠菌显色培养基和Remel 公司的酵母菌鉴定板条进行真菌鉴定。补充药敏试验采用K-B 纸片扩散法，M-H 琼脂及药敏纸片均由英国Oxoid 公司提供。药敏判断标准参考美国临床实验室标准化研究所2013 年版标准。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件。计数资料组间比较采用χ2检验，进一步两两比较采用χ2分割检验。P＜0.05 或0.025 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病原菌种类分布 480 例患者尿培养获得革兰阴性杆菌290 例（60.4%），革兰阳性球菌125 例（26.0%），真菌59 例（12.3%），革兰阳性杆菌6 例（1.3%）。在革兰阴性杆菌中，占比较大的病原菌包括大肠埃希菌177 例（36.9%）、肺炎克雷伯菌41 例（8.5%）、铜绿假单胞菌19 例（4.0%）、奇异变形杆菌18 例（3.7%）；其中产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）的大肠埃希菌72 例，产ESBLs 的肺炎克雷伯菌11 例。在革兰阳性球菌中，占比较大的病原菌包括粪肠球菌34 例（7.1%）、屎肠球菌31 例（6.5%）、无乳链球菌14 例（2.9%）、金黄色葡萄球菌11 例（2.3%）。在真菌中，占比较大的病原菌包括热带假丝酵母菌20 例（4.1%）、光滑假丝酵母菌15 例（3.1%）、白假丝酵母菌14 例（2.9%）、近平滑假丝酵母菌3 例（0.6%）。

2.2 不同临床特征患者感染病原菌种类比较 不同性别、年龄、血白蛋白、CRP、WBC 以及是否存在糖尿病、复发结石、肾功能异常的UC 合并UTI 患者感染病原菌种类比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），其中年龄＞60 岁、血白蛋白＜30 g/L、CRP≥10 mg/L、WBC＜4×109/L 以及存在糖尿病、肾功能异常的患者感染真菌的比例均较高（均P＜0.025），而女性、存在复发结石的患者感染革兰阴性杆菌的比例均较高（均P＜0.025），见表1。

表1 不同临床特征患者感染病原菌种类比较[例（%）]

2.3 主要病原菌对常用抗菌药物的药敏特点 大肠埃希菌对美洛培南、厄他培南、替加环素敏感率均为100.0%；对亚胺培南、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、替卡西林/克拉维酸敏感率分别为98.0%、93.0%、96.0%、96.0%、94.0%；对青霉素类、头孢类、喹诺酮类药物存在不同程度的耐药。肺炎克雷伯菌对美洛培南、替卡西林/克拉维酸、厄他培南、阿米卡星敏感率分别为92.0%、91.0%、85.0%、85.0%；对氨苄西林耐药率为97.0%；对头孢类药物存在不同程度的耐药。铜绿假单胞菌对妥布霉素、亚胺培南、头孢吡肟（第4 代头孢类）、庆大霉素敏感率分别为94.0%、89.0%、89.0%、85.0%，对青霉素类、第1～2 代头孢类药物存在不同程度的耐药。奇异变形杆菌对阿米卡星、厄他培南、头孢西丁、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦敏感率均为100.0%；对呋喃妥因、替加环素耐药率分别为100.0%、94.0%。粪肠球菌对利奈唑胺、替加环素敏感率均为100.0%；对万古霉素、青霉素G、呋喃妥因敏感率分别为97.0%、93.0%、93.0%；对氨苄西林、克林霉素、喹奴普汀/达福普汀耐药率均为100.0%；对四环素、红霉素、利福平耐药率分别为83.0%、70.0%、60.0%。屎肠球菌对利奈唑胺、替加环素敏感率均为100.0%；对万古霉素敏感率为97.0%；对克林霉素耐药率为100.0%；对红霉素、氨苄西林、青霉素G、环丙沙星、左旋氧氟沙星、莫西沙星耐药率分别为97.0%、81.0%、80.0%、87.0%、87.0%、75.0%。无乳链球菌对氨苄西林、利奈唑胺、喹奴普汀/达福普汀、青霉素G、万古霉素、替加环素敏感率均为100.0%；对克林霉素、四环素耐药率分别为100.0%、79.0%。金黄色葡萄球菌对氨苄西林、青霉素G 耐药率分别为100.0%、89.0%。

3 讨论

UC 长期存在可能导致UTI 的发生。据报道，UC合并UTI 发生率约10%～40%[6-7]，且呈上升趋势[8]。我国UC 合并UTI 患者以中老年人、女性为主。高龄患者常伴有基础疾病，且营养状况不佳，卫生习惯较差，加上体内代谢紊乱、器官功能退化等，可能导致免疫系统及细胞功能不全。而女性患者与其尿道短且笔直、尿道括约肌薄弱，尿道口与外界、肛门、阴道紧邻的生理解剖，以及育龄阶段女子性生活活跃，围绝经期、妊娠期体内雌激素水平降低等有关[9]。本研究纳入的UC 合并UTI 患者中，女性多于男性，平均年龄55 岁，符合上述特点。

此外，本研究发现UC 合并UTI 尿培养获得的病原菌中，革兰阴性杆菌占60.4%，革兰阳性球菌占26.0%，真菌占12.3%，与国内相关文献报道相符[10]。其中大肠埃希菌占36.9%，是UC 合并UTI 患者的最常见致病菌，与国外文献报道相符[11-12]；革兰阳性球菌感染中较为常见的菌种是粪肠球菌、屎肠球菌；在真菌感染中，热带假丝酵母菌最为常见，与相关文献报道不符[13-14]。以上结果提示绍兴地区UC 合并UTI 患者感染病原菌种类具有多样性、复杂性的特点。进一步研究不同临床特征患者感染病原菌种类，结果发现不同性别、年龄、血白蛋白、CRP、WBC 以及是否存在糖尿病、复发结石、肾功能异常的UC 合并UTI 患者感染病原菌种类比较，差异均有统计学意义；其中年龄＞60 岁、血白蛋白＜30 g/L、CRP≥10 mg/L、WBC＜4×109/L 以及存在糖尿病、肾功能异常的患者感染真菌的比例均较高，而女性、存在复发结石的患者感染革兰阴性杆菌的比例均较高。真菌是一类条件致病菌，常定植在人的口腔、上呼吸道、肠道以及阴道内，健康人体内存在数量较少。糖尿病患者由于体内存在胰岛素抵抗、免疫细胞数量减少、免疫功能紊乱，导致真菌感染风险增加。高龄、低白蛋白、高CRP、低WBC 等因素常混合存在，其中高龄患者自主生活能力低，卫生习惯差，常伴有基础疾病、器官功能衰退等，若伴随着低蛋白血症、低WBC 等因素的出现，机体免疫球蛋白合成减少，免疫功能降低，也可导致真菌感染风险增加。高CRP患者常伴有临床症状，一些患者自行服用抗菌药物导致体内菌群失调，进而引起真菌感染率增加。此外，肾功能异常被认为是发生UTI 的独立危险因素[15]。女性患者因自身生理结构、激素代谢等与男性存在差异，易受肠道正常寄生的大肠杆菌污染以及外源性病原菌的入侵。而存在复发结石患者常有侵入性手术史或体外冲击波碎石术史，常伴有自身泌尿系统黏膜损伤，导致尿液中大肠杆菌等更易在损伤处聚集繁殖，并进入血液循环而引起菌血症。此外，留置导尿管、双J 管、造瘘管等易形成导管垢，为尿液中的大肠杆菌等定植提供了附着点，使其易于繁殖。

本研究分析主要病原菌对常用抗菌药物的药敏特点，发现主要革兰阴性杆菌对青霉素类、头孢类药物耐药率较高，对喹诺酮类药物存在不同程度的耐药。究其原因，可能与近年来抗菌药物滥用以及本研究中产ESBLs 的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率较高有关。本研究结果显示，革兰阴性杆菌对碳青霉烯类、含β-内酰胺酶抑制剂类药物较为敏感，提示这两类抗生素对耐药菌有较好的疗效，但碳青霉烯类抗生素价格昂贵且易致菌群失调，仅适用于重症患者。主要革兰阳性球菌对青霉素、红霉素、克林霉素耐药率较高，可能与肠球菌作为条件致病菌，具有天然耐药力强、耐药机制复杂且能产生多种毒素提升耐药性等特点有关[16]。此外，主要革兰阳性球菌对利奈唑胺、替加环素、万古霉素敏感率较高，但这几类药物多价格昂贵，不作为首选药物。另有阿米卡星、妥布霉素等药物，虽细菌对其较为敏感，但由于其存在肾毒性、耳毒性等不良反应，也不作为首选药物。因此，对于UC合并UTI 患者，β-内酰胺酶抑制剂复方制剂由于抗菌谱广、抗菌活性强，可作为经验性治疗用药，但临床上仍需尽早完善细菌培养及药敏试验，根据结果合理调整抗菌药物使用方案。

综上所述，UC 合并UTI 患者感染病原菌以革兰阴性杆菌为主，其中大肠埃希菌是最常见病原菌。不同临床特征患者病原菌种类有所差异，应根据细菌培养及药敏试验结果选择合理的抗菌药物，以改善患者病情，提高疗效。