益气托毒生肌汤联合铜绿假单胞菌治疗宫颈癌淋巴结清扫术后淋巴漏的效果观察

汪军坚 方静 赵春

资料显示，国内每年宫颈癌发病例数为13.15 万例，约占全球宫颈癌发病例数的28.8%，是我国女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一[1]。目前，宫颈癌淋巴结清扫术（lymph node dissection，LND）是治疗宫颈癌的主要手段之一，患者术后5 年生存率约为90%[2]。但宫颈癌LND 术后患者易出现淋巴漏、尿瘘、泌尿系统感染、尿潴留等并发症，其中淋巴漏可造成患者水电解质紊乱、营养不良、免疫系统功能下降，甚至可能威胁患者生命。目前临床上多采用铜绿假单胞菌、创面持续负压引流、局部加压包扎等方法治疗淋巴漏，但部分患者治疗效果并不明显[3]。因此，临床上亟需寻找有效的方法治疗宫颈癌LND 术后淋巴漏。近年来，随着中医药疗法的不断进步和发展，已在一些癌症术后并发症的治疗中取得了满意的疗效[4]。笔者所在团队通过李东垣《脾胃论·饮食劳倦所伤始为热中论》补中益气汤增减自拟益气托毒生肌汤联合铜绿假单胞菌治疗宫颈癌LND 术后淋巴漏并观察其疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2020 年9 月至2021 年9 月中国科学院大学附属肿瘤医院收治的90 例宫颈癌LND 术后发生淋巴漏的患者为研究对象，年龄24～59（49.74±8.23）岁。按随机数字表法分为观察组（铜绿假单胞菌+益气托毒生肌汤治疗）和对照组（仅铜绿假单胞菌治疗），每组45 例。观察组年龄25～59（49.76±8.21）岁；病理类型：鳞癌38 例，腺癌7 例；肿瘤分期：Ⅰ期28 例，Ⅱ期17 例；术后3 d 内创面引流量（621.19±26.19）mL；清扫区域：盆腔左侧21 例，右侧24 例；清扫淋巴结（13.29±3.21）枚；淋巴漏分级：轻度9例，中度16例，重度20 例。对照组年龄24～58（49.72±8.19）岁；病理类型：鳞癌36 例，腺癌9 例；肿瘤分期：Ⅰ期29 例，Ⅱ期16 例；术后3 d 内创面引流量（619.19±26.12）mL；清扫区域：盆腔左侧20 例，右侧25 例；清扫淋巴结（13.18±3.19）枚；淋巴漏分级：轻度11 例，中度17 例，重度17 例。两组患者上述一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：（1）宫颈癌符合《宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南（试行）》[5]相关诊断标准，且经临床病理结果确诊；（2）均成功完成宫颈癌根治术及盆腔LND，且术中无并发症发生；（3）淋巴漏（含乳糜漏）的诊断符合以下标准：①引流液经乳糜定性或TG 测定确定为淋巴液，②术后3 d 创面引流管内引流液先减少后增多且每日创面引流量＞100 mL、持续时间＞2 d，③引流液中肌酐正常且非血性，④排除出血、胆漏、肠漏、胰漏、漏尿等其他并发症可能[6]；（4）凝血功能正常；（5）精神正常且神志清晰。排除标准：（1）有腹部手术史；（2）患有全身免疫系统疾病；（3）合并其他恶性肿瘤；（4）合并心、肝、肾等重要脏器功能器质性病变；（5）合并免疫系统疾病；（6）无血液系统及淋巴系统疾病史；（7）合并严重盆腔炎。本研究经本院医学伦理委员会审查通过[批准文号：IRB-2020-420 号（科）]，所有患者知情同意。

1.2 方法 两组患者入院后均予限制饮食、创面负压引流、局部加压包扎等常规治疗。（1）对照组在上述治疗的基础上予10 mL 铜绿假单胞菌注射液[规格：1.0 mL/支（含菌1.8×109个），国字准号：S20043022，北京万特尔生物制药有限公司]溶解于20 mL 0.9%氯化钠注射液中，通过盆腔引流管注入，灌注后夹闭引流管1 h，然后重新打开引流管，1 次/周，连续4 周。（2）观察组在对照组治疗的基础上给予益气托毒生肌汤治疗。组方：黄芪18 g，升麻18 g，煅牡蛎15 g，当归12 g，血竭8 g，山茱萸10 g，党参18 g，白术15 g，山茱萸12 g，蒲黄10 g，续断10 g，没药8 g，甘草6 g。中药由本院药房统一代煎，1 剂/d，每剂2 煎，每煎100 mL，早晚分服，连续治疗4 周。

1.3 观察指标 观察并比较两组患者治疗第1、2、3、4周创面引流量及引流时间，同时比较两组患者疗效以及治疗前后血清炎症因子水平、免疫功能指标和生活质量。（1）疗效评定标准依据文献[7]：引流液消失，各项临床症状恢复正常为治愈；引流液＜50 mL/d，各项临床症状恢复正常为显效；每日引流液＞50～＜100 mL，各项临床症状恢复正常为有效；引流液及各项临床症状均无变化或加重为无效。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）血清炎症因子水平检测：治疗前及治疗4 周后抽取两组患者空腹静脉血5 mL，采用ELISA 法测定血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平。（3）免疫功能指标检测：治疗前及治疗4 周后抽取两组患者空腹静脉血5 mL，使用BriCyte E6 型流式细胞仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）测定血清CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。（4）生活质量评价：采用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷核心30（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）评估治疗前及治疗4 周后患者生活质量[8]。该量表包括1 个总体健康状况量表、5 个功能量表（社会角色、角色、情感、认知及身体）和3 个症状量表（呕吐、疼痛、疲劳），每个功能量表评分0～100 分，功能量表和总体健康状况量表得分越高提示生活质量越高；而症状量表得分越高提示症状或问题越多，生活质量越差。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗第1、2、3、4 周创面引流量及引流时间比较 观察组患者治疗第2、3、4 周创面引流量均明显低于对照组，引流时间亦明显短于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者治疗第1 周创面引流量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗第1、2、3、4周创面引流量及引流时间比较

2.2 两组患者疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者疗效比较

2.3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗前，两组患者血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗4 周后，观察组血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较（ng/L）

2.4 两组患者治疗前后免疫功能指标比较 治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗4 周后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于对照组，CD8+明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后免疫功能指标比较

2.5 两组患者EORTC QLQ-C30 量表评分比较 治疗前，两组EORTC QLQ-C30 各分量表评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗4 周后，观察组功能量表、总体健康状况量表评分均明显高于对照组，症状量表评分明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表5。

表5 两组患者EORTC QLQ-C30量表评分比较（分）

3 讨论

宫颈癌是临床常见的妇科恶性肿瘤之一，主要是由人乳头瘤病毒感染诱发，目前该病的发病年龄呈年轻化趋势，严重威胁女性的身心健康。临床上常采用LND 治疗宫颈癌，随着手术设备的不断进步和技术水平的不断提高，手术范围及彻底性也不断增加，LND范围已经从盆腔扩大至肠系膜下动脉水平，甚至部分患者清扫至腹主动脉旁淋巴结[9]。但是随着手术范围的不断扩大，手术并发症也会相应增加。其中淋巴漏是宫颈癌LND 术后常见的手术并发症之一。研究表明，淋巴漏会延长患者住院时间，导致水电解质紊乱、低蛋白血症、免疫损害等，甚至可能导致大出血、皮瓣坏死等，不利于术后康复[10]。目前，临床上治疗淋巴漏的方法较多，尚无统一定论。铜绿假单胞菌注射液是由铜绿假单胞菌灭菌后制成，可调节机体免疫功能，对淋巴漏有一定的治疗效果[11]。近年来研究指出，中医药通过多靶点、多通路、全方位治疗恶性肿瘤术后并发症的效果较好，但目前采用中医药治疗宫颈癌LND 术后淋巴漏的相关研究较少[12-13]。

中医学根据宫颈癌LND 术后淋巴漏的症状，将其归属于“瘀血”“水肿”等范畴；其因宫颈癌导致机体内正气不足、脏腑虚弱，加之手术导致气血瘀滞、水瘀互结、瘀血阻络所致。因此，中医治疗原则为活血、通络、化瘀。但考虑到是宫颈癌LND 术后，故在选择药物时要兼顾益气、养血、活血、止血。本院自拟经验方益气托毒生肌汤联合铜绿假单胞菌治疗宫颈癌LND术后淋巴漏，方中君药为黄芪、升麻、党参，共达补脾益气、升举阳气、清热解毒之功效；臣药为煅牡蛎、白术，共达收敛固涩、软坚散结、益气消肿之功效；佐药为当归、山茱萸、蒲黄、续断，共达补血活血、补益肝肾、收涩固脱、活血化瘀、行血脉、固冲任之功效；使药为血竭、没药、甘草，共达活血化瘀、生肌敛疮、理气止疼、调和诸药之功效。诸药合用共达益气养血、活血通络、消肿散瘀、收敛固涩、行血脉、固冲任的功效。现代药理学证实，益气托毒生肌汤中的黄芪能增强机体免疫功能以及耐缺氧、应激的能力[14]；当归具有抑菌、抗缺氧、调节机体免疫功能等作用[15]；山茱萸具有明显的免疫调节、抗氧化等作用[16]；党参具有抗炎、抗氧化、调节免疫功能及抗肿瘤等作用[17]；白术具有抗炎、抗肿瘤、调节免疫功能等作用[18]；山茱萸具有调节免疫功能、抗氧化等作用[16]；蒲黄具有促进血液循环、增强免疫力等作用[19]。本研究结果显示，观察组患者治疗第2、3、4 周创面引流量均明显低于对照组，引流时间亦明显短于对照组，提示益气托毒生肌汤联合铜绿假单胞菌治疗能有效减少宫颈癌LND 术后淋巴漏患者的引流量，缩短引流时间。此外，观察组总有效率亦明显高于对照组，提示益气托毒生肌汤联合铜绿假单胞菌治疗对宫颈癌LND 术后淋巴漏有效，能明显缓解患者临床症状。

由于宫颈癌患者机体内存在明显的应激状态及炎症反应，而这些状态会诱发多种临床症状，故减轻宫颈癌患者炎症反应可有效缓解病情。TNF-α 是由活化的淋巴细胞及巨噬细胞产生，具有抗感染、调节免疫功能、杀伤肿瘤细胞等作用，当机体感染或发生肿瘤时呈高表达。IL-6 由两条糖蛋白链组成，具有上调T 细胞受体、加速B 细胞分化、刺激肿瘤生长等多种作用，同时可反映机体炎症状态。IL-8 是具有诱导细胞定向移动的细胞因子，其在宫颈癌中呈高表达。本研究结果显示，治疗4 周后，观察组血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平均明显低于对照组，提示益气托毒生肌汤联合铜绿假单胞菌能有效降低宫颈癌LND 术后淋巴漏患者血清炎症因子水平。据肿瘤相关免疫学研究指出，免疫功能降低与恶性肿瘤的发生、发展密切相关[20]。机体可通过自身调节及获得性免疫反应抵御肿瘤组织的侵袭，而机体内T 淋巴细胞亚群等免疫功能细胞在抗肿瘤中发挥重要作用。T 淋巴细胞中反映整体细胞免疫功能的是CD3+，而辅助其他细胞调节免疫功能的是CD4+，抑制其他免疫细胞功能的是CD8+。本研究结果显示，治疗后，观察组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于对照组，CD8+明显低于对照组，提示益气托毒生肌汤联合铜绿假单胞菌可有效调节宫颈癌LND 术后淋巴漏患者的免疫功能。生活质量综合生理、环境、心理及社会关系因素，可体现个体的健康状态[21]。本研究同时观察了益气托毒生肌汤联合铜绿假单胞菌治疗对宫颈癌LND 术后淋巴漏患者生活质量的影响，结果显示治疗4 周后，观察组总体健康状况量表、功能量表评分均明显高于对照组，而症状量表低于对照组，提示益气托毒生肌汤联合铜绿假单胞菌可有效提高宫颈癌LND 术后淋巴漏患者的生活质量。

综上所述，益气托毒生肌汤联合铜绿假单胞菌治疗宫颈癌LND 术后淋巴漏，能明显减少患者引流量，缩短引流时间，减轻炎症反应，增强免疫功能，提高生活质量。