系统免疫炎症指数、预后营养指数对老年食管癌根治性放疗后死亡的预测价值

李东辉 李杰 王艳伟

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤，且多发于老年人[1]。由于老年患者多数合并基础疾病且免疫力较低，往往预后不良，死亡风险较高[2]。因此，寻找一种能有效预测老年食管癌患者预后的指标，有助于早期给予针对性治疗，从而改善患者预后。研究表明，免疫功能、炎症及营养在肿瘤的发生、发展中起着重要作用[3-4]。系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammatory index，SII）能反映机体的免疫和炎症状态，是多种实体瘤预后的有效预测指标[5]。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）能反映机体营养状况和免疫力，也是多种实体肿瘤预后的重要指标[6]。然而，目前有关SII 和PNI 对老年食管癌患者接受根治性放疗后死亡的预测价值研究较少，故本文作一探讨，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013 年1 月至2017 年1 月在邯郸市第一医院接受根治性放疗的219 例老年食管癌患者为研究对象，其中男126 例，女93 例；年龄65～75（71.32±3.45）岁；肿瘤位置：颈/胸上段71 例，胸中段95 例，胸下段53 例；TNM 分期：Ⅰ期31 例，Ⅱ期120 例，Ⅲ期68例；放疗前SII 为651.38±5.44，PNI 为49.24±0.47。纳入标准：（1）均经病理学检查确诊为食管鳞癌；（2）年龄≥65 岁；（3）卡氏评分≥70 分；（4）预计生存期＞3 个月；（5）首次接受放疗，且按计划完成放疗；（6）随访资料完整，终点事件及状态明确。排除标准：（1）既往接受过放化疗或其他抗肿瘤治疗；（2）合并其他恶性肿瘤；（3）合并严重心、肝、肾等脏器疾病；（4）放疗前1 个月内发生过感染性疾病；（5）合并血液系统及免疫系统疾病。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2023-2-011），所有患者或家属知情同意。

1.2 根治性放疗 根据CT 图像结合X 射线钡餐造影、纤维胃镜结果对靶区进行勾画（包括肿瘤区），以不含气管腔直径＞1 cm 或食管壁厚度＞0.5 cm 为标准，轴向外扩0.5～1.0 cm；以肿瘤区上、下外扩0.5～2.0 cm，轴向外扩0.5～1.0 cm 为临床靶区；以临床靶区外扩0.5～0.8 cm 为计划靶区。勾画纵隔转移淋巴结（肿瘤区-nd），以外扩1 cm 为计划靶区-nd。95%计划靶区/计划靶区-nd 放疗剂量为56～66 Gy，分次剂量1.8～2.0 Gy，1 次/d，5 次/周，均采用6MV X 线直线加速器调强放疗技术。

1.3 资料收集 收集患者年龄、性别、BMI、肿瘤位置、肿瘤直径、TNM 分期、分化程度、处方剂量、是否同期化疗以及放疗前SII、PNI 等临床资料。SII、PNI 的计算：放疗前1 周内采集所有患者空腹静脉血5 mL，使用日本Sysmex 公司XN-9000 多功能全自动血细胞分析仪测定血清中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLT 以及白蛋白水平，根据公式计算SII、PNI。SII=PLT（×109/L）×中性粒细胞计数（×109/L）/淋巴细胞计数（×109/L），PNI=血清白蛋白水平（g/L）+5×外周血淋巴细胞计数（×109/L）。

1.4 放疗后随访 所有患者均予门诊复查、电话等方式进行随访，放疗后前2 年每3 个月复查1 次，2 年后每6 个月复查1 次，复查项目包括血液学检查、体格检查、食管X 线钡餐造影检查、心电图检查、颈胸腹部CT检查、记录病史等。随访截止时间为2022 年1 月30日，共随访8～60 个月；记录患者1、3、5 年总体生存率。

1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0 统计软件。计数资料组间比较采用χ2检验；绘制ROC 曲线分析放疗前SII、PNI 及两者联合对老年食管癌患者接受根治性放疗后死亡的预测效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况 219 例老年食管癌患者中位随访时间为39.1 个月；1、3、5 年总体生存率分别为72.6%、32.9%、24.2%，中位生存期为21.4 个月。

2.2 放疗前SII、PNI 及两者联合对老年食管癌患者接受根治性放疗后死亡的预测效能 放疗前SII、PNI 以及两者联合预测老年食管癌患者接受根治性放疗后死亡的AUC、灵敏度、特异度分别为0.723、0.585、0.825，0.704、0.642、0.771 和0.812、0.736、0.849；两者联合检测的预测效能明显高于单一指标（均P＜0.05），见表1 和图1。

表1 放疗前SII、PNI及两者联合对老年食管癌患者接受根治性放疗后死亡的预测效能

图1 放疗前SII、PNI 及两者联合预测老年食管癌患者接受根治性放疗后死亡的ROC 曲线

2.3 老年食管癌患者临床指标对放疗前SII、PNI 的影响 以ROC 曲线分析所得的SII、PNI 最佳截断值为界分组，结果显示放疗前SII≥651.38 与＜651.38、放疗前PNI≥49.24 与＜49.24 患者性别、年龄、BMI、肿瘤位置、肿瘤直径、TNM 分期、分化程度、处方剂量、是否同期化疗以及放疗前SII 或PNI 等临床指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 老年食管癌患者临床指标对放疗前SII、PNI的影响（例）

3 讨论

肿瘤的发生、发展与机体炎症及免疫反应关系密切[7]。在肿瘤微环境中，由于受到炎症反应的刺激，使得多种血管生长因子及细胞因子被分泌，导致肿瘤细胞侵袭性增强，进而促使肿瘤转移[8]。中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值作为常用的炎症标志物，可用于多种肿瘤预后的预测。SII 则是根据中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值和PLT 计算所得，能较好地反映炎症反应与机体免疫间的平衡状态[9]。当SII 升高时，淋巴细胞计数减少，中性粒细胞计数和PLT 增多，从而增强机体炎症反应，减弱免疫反应。中性粒细胞可促进蛋白水解酶产生，加快肿瘤细胞增殖，同时可促进血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶9 释放，刺激肿瘤血管生成。PLT 增加可使血液黏稠度增加，进而促进肿瘤细胞分泌促血管生成和促癌因子，导致肿瘤发生远处转移和复发；此外，还能促进趋化因子、多种蛋白水解酶地释放，进而增强肿瘤细胞的侵袭性。淋巴细胞计数减少提示机体防御力下降，进而促进肿瘤侵袭和转移[10]。赵彦等[11]研究表明，SII 是接受食管癌根治性放疗后死亡的独立影响因素。张春艳等[5]研究表明，SII 能有效预测老年食管癌患者接受放疗后的生存状况，其中SII 升高提示患者死亡风险增加。

研究表明，恶性肿瘤患者营养不良也会引起炎症因子水平升高，使得机体处于免疫抑制状态，而较强的炎症反应会通过促进炎症介质释放、抑制细胞凋亡、促进血管生成等，为肿瘤复发和转移提供有利条件，最终影响肿瘤患者的疗效和预后[12]。PNI 是根据白蛋白和外周血淋巴细胞计数计算所得，其中白蛋白参与运输胆固醇/脂肪酸、清除游离氧自由基等生理过程，有助于维持细胞内稳态。研究表明，肿瘤患者体内存在分解代谢增强而摄入不足，会导致营养不良，而且肿瘤微环境中的炎症因子水平升高，也会导致白蛋白水平降低[13]。Yang 等[14]研究发现，诊断前血清白蛋白水平与中国人群癌症风险呈负相关，提示白蛋白可能对一般人群癌症风险的预测和分级具有一定的价值。淋巴细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞具有杀伤作用，参与肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成的抑制，在抗肿瘤免疫反应中具有重要作用[15]。李东峰等[16]研究发现，高PNI 组患者3 年总体生存率明显高于低PNI组，低PNI 是食管癌患者预后不佳的独立危险因素，且对食管癌患者预后具有一定的预测价值。闫可等[17]研究发现，PNI 对于老年食管癌接受根治性放疗后的长期生存具有较高的预测价值，PNI 较高的患者预后相对良好。

目前对于SII、PNI 预测老年食管癌患者接受根治性放疗后死亡的临界值尚未统一。本研究通过ROC曲线计算得出放疗前SII、PNI 预测老年食管癌患者接受根治性放疗后死亡的最佳临界值分别为651.38、49.24，两者联合检测的预测效能明显高于单一指标检测，其AUC、灵敏度、特异度分别为0.812、0.736、0.849。另外，本研究进一步分析了老年食管癌患者临床指标对放疗前SII、PNI 的影响，结果显示性别、年龄、BMI、肿瘤位置、肿瘤直径、TNM 分期、分化程度、处方剂量、是否同期化疗以及放疗前SII 或PNI 等临床指标对放疗前SII、PNI 均无明显影响，与相关研究结果一致[18-19]。

综上所述，放疗前SII 与PNI 联合检测对老年食管癌根治性放疗后死亡具有较高的预测价值。但本研究也存在一定的局限性，例如为单中心回顾性研究、样本量较小、未动态监测PNI 和SII 等，今后仍需大规模、前瞻性、多中心随机临床研究来进一步证实。