沙库巴曲缬沙坦临床应用合理性评价与管理策略

郑燕茹 叶志彬 李春宝*

（1 永春县医院药剂科，福建 泉州 362600；2 晋江市医院（上海市第六人民医院福建医院）药学部，福建 泉州 362200）

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂与脑啡肽酶抑制剂的复方制剂，能同时作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）与利钠肽系统，对心血管起到双重保护作用[1]。2017年，沙库巴曲缬沙坦获准用于射血分数降低的慢性心力衰竭治疗中，2021年其适应证扩展至原发性高血压。因具有良好的临床获益，沙库巴曲缬沙坦已被列为心力衰竭与高血压诊疗指南推荐的一线用药[2-3]。国内对沙库巴曲缬沙坦的研究主要集中在药效学评价方面，关于临床合理应用评价以及用药管理策略的研究有限。然而，在临床实践中发现存在一定的不合理用药情况，严重影响其安全性与疗效发挥，亟需进一步规范和完善。为进一步了解沙库巴曲缬沙坦获批高血压适应证以来在我国的应用现状，本研究回顾性分析某院沙库巴曲缬沙坦的用药情况，评价其治疗效益与存在问题，探讨用药管理策略，为促进临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 某院2021年1月至2022年12月使用沙库巴曲缬沙坦的门诊与住院患者电子病历。收集沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥）的使用量、使用人次、患者信息、开方科室、主要诊断、用药情况。

1.2 方法 根据沙库巴曲缬沙坦钠片说明书、《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》、《沙库巴曲缬沙坦钠在基层心血管疾病临床应用的专家共识》、《沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议》、《血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭患者中应用的中国专家共识》等[1-4]指南共识，判断适应证、用法用量、禁忌证用药等是否符合规范。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 沙库巴曲缬沙坦的临床使用情况 与2021年相比，2022年度沙库巴曲缬沙坦的使用量同比增长471.07%，使用人次增长296.49%。沙库巴曲缬沙坦的使用人次及使用量基本呈逐步增长趋势。2022年上半年，使用量和使用人次较2021年明显增加，第一季度增长最快，使用量比上季度增长159.70%，使用人次增长135.12%。

2.2 病例基本情况 2021年使用人数为279例，而到2022年使用人数为1 058例，增长279.21%。2021—2022年，主要临床诊断由心力衰竭变为高血压。此外，低于75岁的用药人数显著增加。2021年患者平均年龄（69.24±13.80）岁，2022年为（65.42±14.01）岁，以老年人居多。开单科室肾内科（43.48%）排在首位。上述变化主要与2021年沙库巴曲缬沙坦扩展高血压适应证有关。前3位主要诊断仍是高血压、心力衰竭和冠心病。见表1。

表1 2021—2022年病例基本情况[n（%）]

2.3 临床应用合理性情况 2021—2022年共1 172例患者应用沙库巴曲缬沙坦，其中不合理病例460例，不合理率39.25%。不合理情况主要体现在适应证、用法用量、超说明书用药和禁忌证4个方面，占不合理病例的比例分别为5.0%、50.87%、40.43%和3.70%。见表2。

表2 沙库巴曲缬沙坦合理性评价结果

3 讨论

3.1 药物可及性与经济效益 2022年该院沙库巴曲缬沙坦的使用量比2021年增加近5倍，主要与医保政策有关。2021年12月，沙库巴曲缬沙坦原发性高血压适应证被列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021）》，价格下降68.04%，具有更高的经济性，在一定程度上提高了该药的可及性。与2021年相比，2022年应用沙库巴曲缬沙坦的患者数量增加近3倍，用于高血压的治疗的病例显著增加。目前，心血管疾病已经成为我国城乡居民死亡的首位原因，给社会带来巨大的经济负担[5]。国内关于沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭射血分数降低（HFrEF）患者的药物经济学评价显示，以沙库巴曲缬沙坦最新国家医保谈判价格和1倍人均GDP为支付意愿的标准，沙库巴曲缬沙坦可以替代依那普利治疗HFrEF患者，具有显著的经济效益，大大减轻了医疗保障系统的负担，有助于改善更多患者的预后[6]。沙库巴曲缬沙坦治疗高血压的成本效用分析结果显示，与缬沙坦相比，尽管成本更高，但沙库巴曲缬沙坦的降压效果更佳，生存时间更长[7]。当前我国人均GDP 3倍的支付意愿标准下，沙库巴曲缬沙坦治疗高血压具有成本效益。因此，对于已确诊的HFrEF，应尽早开始沙库巴曲缬沙坦治疗。从药物经济学角度考虑，对确诊的轻度高血压患者，使用经典降压药可能更为合适，或考虑原有治疗方案已能满足患者的需求，不需要换用沙库巴曲缬沙坦[8]。目前，国内外已有较多沙库巴曲缬沙坦在HFrEF治疗中的经济学评价，但在高血压治疗方面的效果较为有限。

3.2 用药合理性评价

3.2.1 适应证不适宜分析 国内批准的沙库巴曲缬沙坦适应证仅限于射血分数降低的慢性心力衰竭和原发性高血压。本研究中适应证不适宜有20例，主要是由于临床诊断书写不全，导致诊断为脑卒中2例，糖尿病1例和慢性肾脏病27例。无适应证用药3例，均为心律失常。尽管沙库巴曲缬沙坦可以通过抑制心肌电重塑和结构重塑治疗心律失常，但现有的研究结果并不一致，仍需大型前瞻性临床研究进一步探讨[9-10]。本研究共有25例超说明书用药，包括心力衰竭射血分数保留3例，心力衰竭射血分数中间范围7例和冠心病15例。我国专家共识推荐未使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、有沙库巴曲缬沙坦应用适应证而无禁忌证的心力衰竭射血分数中间范围和心力衰竭射血分数保留患者，可优先使用沙库巴曲缬沙坦[2]。2019年发布的EVALUATE-HF研究和PROVE-HF研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦可以显著改善心室重构[11-12]。然而，在将沙库巴曲缬沙坦的新获益应用在我国人群之前，仍需大量循证医学证据的支持，以保证用药安全。

3.2.2 用法用量不适宜分析 给药频次不合理159例，其中心力衰竭76例，高血压83例。沙库巴曲缬沙坦进入人体后会分解为LBQ657（沙库巴曲的活性代谢产物）和缬沙坦，LBQ657的半衰期为11.48 h，缬沙坦的半衰期为9.90 h。3 d后，血药浓度可以达到稳态。心力衰竭患者病情高危，需持续增强利钠肽系统和抑制RAAS系统，以最大限度降低心血管事件发生风险。依从性是血压控制的必要条件。100 mg每日1次、200 mg每日1次和400 mg每日1次的沙库巴曲缬沙坦的收缩压谷峰比分别为0.67、0.79和0.97，舒张压谷峰比分别为0.56、0.65和0.74，均在0.5以上，符合美国食品与药物管理局降压药物临床评价原则。沙库巴曲缬沙坦可更有效地控制24 h动态血压，特别是夜间血压[13]。在不同适应证上需采用不同的用法用量。

本研究中沙库巴曲缬沙坦起始剂量基本在推荐的范围内。起始剂量不适宜主要体现在心力衰竭患者起始剂量过高，其中24例患者以200 mg起始，51例中重度肾功能不全患者100 mg起始。根据沙库巴曲缬沙坦说明书和专家共识，治疗心力衰竭的起始剂量根据是否服用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、血压水平和肝肾功能推荐25～100 mg，中重度肾功能不全推荐50 mg[4]。沙库巴曲缬沙坦用于心力衰竭应从较低剂量起始，根据肾小球滤过率选择合适的起始剂量，可降低低血压和肾功能损害等不良反应风险。本研究中，临床存在起始处方剂量过高的情况，需要重视这类人群的早期用药监护。在使用沙库巴曲缬沙坦的过程中，需监测血压、电解质和肾功能，如果患者能耐受，则每2～4周增加1倍，直至200 mg每日2次的目标维持剂量。本研究中目标剂量达标率只有7.06%。分析原因主要是：患者不能耐受；患者依从性差，未随访检查，未专科开药；医师用药谨慎，症状改善后停止滴定。有研究显示，低剂量沙库巴曲缬沙坦能使心血管受益，但更高剂量可能减少心力衰竭入院，故需强调剂量上调的重要性[14]。因此，临床应根据患者的病理生理特征，逐步滴定至靶剂量或最大耐受剂量，达到最大获益。

3.2.3 超说明书用药分析 沙库巴曲缬沙坦主要在肾内科使用。合理性评价结果显示，超说明书用药和禁忌证用药主要见于肾内科。沙库巴曲缬沙坦说明书提示，在终末期肾病合并射血分数降低的慢性心力衰竭或合并原发性高血压患者中无使用经验，因此不建议此类患者使用。本研究中，61例终末期肾病患者超说明书用药使用沙库巴曲缬沙坦。《中国透析患者慢性心力衰竭管理指南》推荐，沙库巴曲缬沙坦用于透析合并HFrEF患者的起始或优化治疗[15]。专家共识推荐，沙库巴曲缬沙坦可用于伴有高血压的透析患者治疗[16]。难治性高血压在透析患者中普遍存在，有些患者常需要服用≥4种降压药或超剂量用药，但往往控制不佳。Wang等[17]研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦能够安全有效地控制血液透析患者的难治性高血压，并改善其心脏做功和生活质量。有学者对慢性肾衰竭5期患者的长达3年的病例报告研究揭示，沙库巴曲缬沙坦长期应用对终末期肾病的获益[18]。沙库巴曲缬沙坦可带来降压、降低蛋白尿、保护肾功能、改善肾脏病远期预后的多重获益。在慢性肾衰竭合并心力衰竭方面有充足的心肾保护证据，但作为新型的降压药物，在该领域仍需要大规模临床试验数据支持。对终末期肾病使用沙库巴曲缬沙坦时，仍需谨慎。血钾＞6 mmol/L是沙库巴曲缬沙坦的绝对禁忌证[2]。本研究发现，肾内科使用沙库巴曲缬沙坦的病例中有17例血钾＞6 mmol/L，属于用药禁忌证。ESC-HFA-EORP心力衰竭长期注册研究显示，高钾血症相关的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RASSi）使用不足导致的心力衰竭不良预后风险超过其致心律失常作用的风险[19]。《中国心力衰竭患者高钾血症管理专家共识》推荐，除非血钾＞6.5 mmol/L或有高钾血症相关危急情况，否则不建议贸然停用RASSi，建议在降钾药物维持血钾稳定下足量合理使用RASSi[20]。高钾血症会升高患者的死亡风险，也同样会增加恶性心律失常的发生风险。临床应更加密切关注这类患者，做好随访监测和动态评估工作，定期检测血钾水平，优化RASSi应用，及时调整治疗方案。

3.3 用药管理策略探讨 药学部门作为医院药物治疗的专业部门，通过分析临床用药合理性发现存在一定的改进空间。为推动沙库巴曲缬沙坦等新药的规范化应用，药学部门可结合自身的专业优势采取一些管理措施。如制定详细的处方评审规则，对超适应证和起始剂量高的处方进行二级核查。药师核查处方的合理性，评估患者用药的安全性和有效性，必要时提供现场指导。定期开展处方点评，发现问题时给予反馈并督促整改。发挥临床药师的作用，加大力度支持临床药师开展驻科模式，临床药师在驻点科室定期开展用药培训，更新医师对该药物适应证、用法用量、不良反应的认知，指导医师规范开具医嘱，最大限度发挥该药物的治疗价值和经济效益。临床药师驻点开展用药教育、用药咨询、病例讨论等工作内容，实时帮助医师解决用药难题，提高医疗质量。药学部门定期开展用药监测，监测适应证、用法用量、不良反应监测与数据库建设，及时发现问题并提出解决方案，院周会定期通报监测结果，推动药物应用优化。此外，应联合医务部门落实奖惩制度，对规范用药并取得良好治疗效果的科室给予奖励，对违规用药的科室进行警告和治疗方案复议。通过奖励措施引导临床合理应用新药，通过惩罚措施约束非规范用药行为，共同推动药物合理应用。通过上述专项管理、教育培训、激励考核、全程监测与反馈等措施，可促进药物的规范应用与持续优化，不断提高药物治疗效益与安全性，为患者创造最大价值。

本研究采取纵向回顾性研究，无法避免地会存在一定回避性偏倚。随着该药物使用量的增加，今后对其使用的系统性评价及管理将更为必要。临床应加强基于大数据的用药超规范分析，动态监测用药规范性，及时提出警示与建议。期待开展长期随访研究，评估不同适应证和不同剂量该药物的远期效果与安全性。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦作为一种新型药物，虽有较好的疗效，但安全合理应用至关重要。该药物的适应证、用法用量在实际应用中需进一步规范。超适应证、无适应证用药以及起始剂量过高等需引起重视。肾内科应用该药物时需密切监测血钾等指标，优化用药方案。提高医务人员认知，加强监测与管理，在政策上进行规范与引导，是实现规范应用的关键。临床药师应及时掌握新药的相关信息，加强对患者的药学监护，落实合理用药的宣教及点评，积极干预不合理用药情况，最大限度发挥该药物的治疗价值，提高临床治疗效果。