沙利度胺、柳氮磺吡啶、来氟米特联合治疗活动性强直性脊柱炎患者的临床效果

陈丽珍 黄胜立*

（莆田九十五医院风湿免疫，福建 莆田 351100）

强直性脊柱炎是一种好发于青壮年的慢性全身性炎性疾病，主要侵犯骶髂关节、外周关节和脊柱等部位，病情进展可导致关节破坏或强直，严重者可使患者躯体功能丧失和残疾，导致患者生活质量严重下降[1-2]。肿瘤坏死因子-α是引起强直性脊柱炎的重要原因，也是疾病进展的重要原因，在骨关节的滑膜组织中呈高表达，这是造成强直性脊柱炎患者骨破坏的直接原因[3-4]。肿瘤坏死因子-α拮抗剂能够有效抑制肿瘤坏死因子-α，减轻强直性脊柱炎症状。但其价格较为昂贵，长期应用会导致免疫力下降，易继发结核感染，且存在耐药性，限制了该药品在临床的推广。柳氮磺吡啶是一种经典强直性脊柱炎病情缓解药物，能够抑制前列腺素及白三烯合成，促进叶酸的吸收，从而发挥抗炎作用[5]。来氟米特作为一种新型的免疫抑制剂，能通过阻断T淋巴细胞的激活，减少滑膜细胞合成和释放基质金属蛋白酶，抑制细胞外基质降解，进而减轻骨侵蚀[6]。沙利度胺是一种公认的肿瘤坏死因子-a抑制剂，能较好地抑制肿瘤坏死因子-α生成，用于强直性脊柱炎具有良好的效果[7]。目前，非甾体抗炎药仍是活动性强直性脊柱炎的一线治疗药物，但临床效果仍需进一步优化。本研究旨在探讨柳氮磺吡啶、来氟米特、沙利度胺联合治疗活动性强直性脊柱炎的疗效及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院收治的60例活动性强直性脊柱炎患者的临床病历资料，按治疗方法的不同分为对照组和观察组，每组30例。观察组中男25例、女5例；年龄24～48岁，平均年龄（30.8±9.4）岁；病程6个月～5年，平均病程（2.5±0.9）年。对照组中男24例、女6例；年龄23～46岁，平均年龄（30.6±9.2）岁；病程6个月～5年，平均病程（2.6±0.8）年。两组患者一般资料差异无统计学意义，P＞0.05，具有可比性。纳入标准：①符合活动性强直性脊柱炎的诊断标准。②入组前未曾使用过DMARDs和TNF-α拮抗剂等相关药物。③心、肝、肾功能正常。排除标准：①病情炎症，关节严重畸形，或脊柱已完全强直或缺血性坏死。②活动性结核病史。③合并其他类型风湿性疾病。④存在治疗药物使用禁忌证。

1.2 方法 对照组患者给予柳氮磺吡啶、来氟米特联合治疗，柳氮磺吡啶每次0.75 g，每日2次，来氟米特每次10 mg，每日1次，观察组患者给予沙利度胺、柳氮磺吡啶、来氟米特联合治疗，柳氮磺吡啶、来氟米特同对照组，沙利度胺每次50 mg，每日1次，晚上服用，两组均连续治疗6个月。在治疗过程中停用其他慢作用药物和生物制剂，鼓励患者进行功能锻炼，疼痛明显者可继续给予非甾体抗炎药（塞来昔布，每次200 mg，每日1次），症状控制后逐渐降低剂量或者停用。

1.3 观察指标 治疗前、治疗6个月统计平均腰痛晨僵时间、外周受累关节数、指地距离及扩胸度，进行Schober试验、夜间痛VAS、脊柱痛VAS、Bath AS活动指数、Bath AS功能指数评估。采用魏氏法测定红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），采用散射比浊法测定C反应蛋白（C-reactive protein，CRP），上述指标改善程度≥50%视为有效。治疗6个月结束时治疗评估两组临床疗效，分为临床缓解、显效、有效、无效。治疗结束后腰背痛、晨僵、关节肿胀、腰椎各方向活动受限等临床症状完全消失，恢复日常劳动，各项生化指标恢复正常，无须继续使用药物治疗为临床缓解，有5项以上指标达到有效标准视为显效，有3项以上指标达到有效标准视为有效，3项以下指标达到有效标准视为无效，总有效率=（临床缓解+显效+有效）例数/总例数。记录不良反应事件发生情况，进行血常规、尿常规、肝肾功能检查。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件，计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床指标比较 观察组治疗6个月后腰痛晨僵时间、外周受累关节数、指地距离分别为（21.26±2.80）min、（0.90±0.55）个、（14.14±4.72）cm明显低于治疗前[（93.18±10.16）min、（3.16±1.14）个、（30.44±5.05）cm]及对照组治疗后[（32.12±3.08）min、（1.90±0.82）个、（22.05±4.28）cm]，扩胸度、Schober试验值分别为（3.12±0.70）cm、（4.96±1.75）cm明显高于治疗前[（1.98±0.32）cm、（3.33±1.08）cm]及对照组治疗后[（2.55±0.66）cm、（4.15±1.18）cm]。见表1。

表1 两组患者治疗前后临床指标比较（）

表1 两组患者治疗前后临床指标比较（）

2.2 两组患者治疗前后量表评分比较 观察组治疗6个月后夜间痛VAS、脊柱痛VAS、Bath AS活动指数、Bath AS功能指数评分分别为（2.42±1.02）分、（2.40±1.06）分、（2.04±1.52）分、（2.08±1.36）分，明显低于治疗前[（5.40±1.22）分、（5.55±1.20）分、（6.34±2.18）分、（5.88±2.28）分]和对照组治疗后[（3.56±1.10）分、（3.36±1.08）分、（3.18±1.66）分、（3.03±1.86）分]，差异有统计学意义，P＜0.05。见表2。

表2 两组患者治疗前后量表评分比较（分，）

表2 两组患者治疗前后量表评分比较（分，）

2.3 两组患者治疗前后生化指标比较 观察组治疗6 个月后ESR、CRP分别为（12.67±7.72）mm/h、（8.34±3.15）mg/L，明显低于治疗前[（5 0.8 5±1 2.3 3）m m/h、（3 5.5 2±7.24）mg/L]和对照组治疗后[（23.03±8.83）mm/h、（13.56±4.25）mg/L]，差异有统计学意义，P＜0.05。见表3。

表3 两组患者治疗前后生化指标比较（）

表3 两组患者治疗前后生化指标比较（）

2.4 两组临床疗效比较 观察组治疗6个月的临床总有效率为93.33%（28/30），明显高于对照组总有效率为80%（24/30），差异有统计学意义，χ2=8.967，P＜0.05。见表4。

表4 两组临床疗效比较[n（%）]

2.5 两组不良反应发生情况 观察组轻度的转氨酶升高3例、嗜睡2例、便秘2例，对照组轻度的转氨酶升高1例、嗜睡1例、便秘1例，所有患者经对症治疗后均好转。两组不良发生率分别为23.33%和10.00%，差异无统计学意义，χ2=1.920，P＞0.05。

3 讨论

强直性脊柱炎是一种高致残率的风湿关节疾病，患病率约为0.5%。该疾病不仅会对中轴关节造成损伤，还会对外周关节及内脏造成损伤，多数患者在10年内出现严重的关节功能障碍，导致患者日常活动能力及劳动能力显著下降，严重影响患者的生存质量，故一经确诊需及时采取科学、有效的治疗以降低致残风险，这也是临床医务工作研究的重要课题。目前，基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因素-α、白细胞介素等炎性因子是导致强直性脊柱炎骨破坏的重要原因。控制炎症是治疗强直性脊柱炎的主要方法，使用非甾体抗炎药能够有效减轻炎症，有效改善肿痛、晨僵等症状，但长期使用易发生胃肠道不良反应。柳氮磺吡啶、来氟米特具有控制强直性脊柱炎病情进展及保护脊柱功能的作用，二者联合应用能够有效提高临床治疗效果[8-9]。柳氮磺吡啶能够抑制叶酸吸收来抑制前列腺素合成，阻止或延缓关节侵蚀速度，起到保护关节的作用，其代谢产物5-氨基水杨酸能够有效抑制嗜中性粒细胞的趋化作用，调节炎性反应，还能通过抑制髓过氧化酶活性减轻免疫炎性反应。来氟米特是一种新型的免疫抑制剂，能够通过嘧啶核苷酸的合成来达到阻断T淋巴细胞的激活，减少滑膜细胞合成基质金属蛋白酶，还能通过抑制蛋白酪酸酶来达到阻断T淋巴细胞增殖，达到调控白细胞介素-1、白细胞介素-2等炎性细胞因子的表达，同时也能通过阻断核因子的激活来达到降低细胞间黏附分子的表达，阻断炎性因子附壁和向毛细血管外游走等作用，继而减轻炎症损伤。本药物不受饮食影响，具有更加稳定的疗效[10]。沙利度胺具有免疫抑制和免疫刺激双向调节作用，不仅能通过促进mRNA降解起到降低TNF-α表达，进而降低破骨细胞活性，抑制破骨细胞吸收骨质，减少骨质破坏，而且能够通过刺激T淋巴细胞，抑制内皮细胞诱导性细胞间黏附分子表达，发挥较好的抗炎效果。另外，沙利度胺有助于降低强直性脊柱炎患者血管内皮生长因子的表达，有效阻断骨质破坏及减少骨赘形成，在治疗难治型强直性脊柱炎起到良好的临床效果[11]。本研究结果显示，观察组治疗6个月后腰痛晨僵时间、外周受累关节数、指地距离明显低于治疗前及对照组治疗后，扩胸度、Schober试验值明显高于治疗前及对照组治疗后，夜间痛VAS、脊柱痛VAS、Bath AS活动指数、Bath AS功能指数评分明显低于治疗前和对照组治疗后，ESR、CRP明显低于治疗前和对照组治疗后，临床总有效率明显高于对照组，表明沙利度胺、柳氮磺吡啶、来氟米特联合治疗活动性强直性脊柱炎能够更好地缓解临床症状及减轻炎性反应，有效控制病情进展。

综上所述，沙利度胺、柳氮磺吡啶、来氟米特联合治疗能够从疾病发病机制的不同层面进行阻断和抑制，起到协同增效作用，且未明显增加不良反应发生率，患者长期服用耐受性良好。