小剂量rt-PA联合阿加曲班治疗急性脑梗死的疗效及对脑组织影像学指标的影响

徐先结 朱天胜 孙林丽

铜陵市人民医院，安徽 铜陵 244000

急性脑梗死是一种较为常见的危重神经内科疾病，往往起病急、病情发展快，发病后可能造成言语功能障碍、肢体偏瘫等症状［1-2］。如果控制不及时或效果不佳，短时间脑组织坏死面积较大，甚至会造成患者死亡等严重后果［3-5］，致残、致死率较高。目前以重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA）为代表的早期静脉溶栓是临床上治疗急性脑梗死的经典、有效方案［6-8］，能够迅速激活纤溶酶原转化的纤溶酶，促进纤维蛋白降解，溶解血栓，疏通堵塞血管。单一应用rt-PA后部分患者仍存在血管再闭塞、神经功能受损等情况，效果不够理想，往往所需剂量较大，易引发其他并发症［9-10］。本研究选取2021-01—2022-12铜陵市人民医院收治的88例急性脑梗死患者为研究对象，分析小剂量rt-PA 联合阿加曲班的治疗效果，旨在为改良治疗方案、改善临床疗效提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象经医院伦理委员会批准，选取2021-01—2022-12 铜陵市人民医院收治的88 例急性脑梗死患者为研究对象。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2018 年版）［11］相关标准；（2）年龄≥18岁；（3）发病到入院接受溶栓治疗的时间在6 h 以内；（4）症状持续0.5 h 以上，且伴随失语、偏瘫等；（5）临床资料完整；（6）患者或家属知情同意。排除标准：（1）合并传染性疾病者；（2）存在颅内占位性病变者；（3）对相关研究药物过敏者；（4）近期有抗凝药物使用史者；（5）合并颅内出血、严重感染、肝肾功能严重障碍、肿瘤、癫痫者。采用随机数字表法分为观察组44 例与对照组44 例，2 组患者的基础资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组患者的一般情况比较Table 1 Comparison of general conditions between the two groups

1.2 方法

1.2.1 基础治疗：2 组患者均经急诊绿色通道救治，完善颅脑CT、MRI 等相关检查，在全面评估患者病情、适应证和禁忌证后，予以吸氧、降低颅内压、营养支持等常规治疗。

1.2.2 对照组：采取基础治疗+0.9 mg/kg的标准剂量rt-PA（注册证号：JS20160047，德国勃林格殷格翰制药公司）治疗，其中10%的rt-PA 在1 min 内静脉推注，剩余90%的rt-PA与250 mL注射用生理氯化钠溶液（国药准字：H12020025，中国大冢制药有限公司）在1 h内持续泵注。

1.2.3 观察组：采取基础治疗+0.6 mg/kg 的小剂量rt-PA+阿加曲班（国药准字：H20050918，天津药物研究院药业有限公司）治疗，其中rt-PA 的用药方法与对照组相同，同时使用60 mg阿加曲班注射液与250 mL注射用生理氯化钠溶液24 h持续静滴，并在用药2 d后调整为10 mg阿加曲班注射液与250 mL注射用生理氯化钠溶液3 h内静滴，2次/d。

1.2.4 随访：2组患者均随访观察3个月。

1.3 观察指标比较2 组患者的临床疗效、脑组织影像学指标、神经功能与肢体功能以及不良反应。

1.3.1 临床疗效：随访结束后进行评价，分为3 个层次：①显效：意识状态清醒，生活能够完全自理，NIHSS 评分降低50%以上；②有效：意识状态基本清醒，生活基本能够自理，NIHSS评分降低20%～50%；③无效：未达到以上标准。

1.3.2 脑组织影像学指标：采用西门子Siemens磁共振成像系统MAGNETO［国食药监械（进）字2014 第3282943 号，德国SIEMENS AG 生产，型号：MAGNETOM Prisma 3.0T］进行检测，具体指标包括表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）与各向异性分数（fractional anisotropy，FA）。

1.3.3 神经功能与肢体功能：采用NIHSS 评价神经功能缺损情况，包括意识水平、面瘫等15 个项目，分值0～42 分，得分越高表示神经功能受损越严重；采用Fugl-Meyer 运动功能评估量表（Fugl-Meyer assessment，FMA）评价运动功能，包括屈肌协同、伸肌协同等50 个项目，总分0～100 分，得分越高表示运动功能越好。

1.3.4 不良反应：记录颅内出血、其他部位出血、心功能不全等情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件分析数据，以±s、n（%）分别表示计量、计数资料，分别行t、χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2组临床疗效比较 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［n（%）］

2.2 脑组织影像学指标比较2组患者治疗后的ADC水平均高于治疗前（P＜0.05），FA水平低于治疗前（P＜0.05）。观察组患者治疗后ADC水平高于对照组（P＜0.05），FA水平低于对照组（P＜0.05）。见表3、图1。

图1 患者女，73 岁，突发失语伴右侧偏瘫4 h，A 为入院时ADC序列，显示左侧额颞顶叶低密度影；B为DWI序列，显示左侧额颞顶叶低密度影，范围较广；C、D 分别为经小剂量rt-PA溶栓联合阿加曲班治疗1周后ADC序列及DWI序列，病变范围明显减小，ADC水平明显升高Figure 1 A 73-year-old female patient with sudden aphasia accompanied by right hemiplegia for 4 hours.A is the ADC sequence on admission，showing low density shadow in the left frontotemporal parietal lobe.B is the DWI sequence，showing low density shadow in the left frontotemporal parietal lobe with a wide range.C and D were ADC sequences and DWI sequences after 1 week of treatment with low-dose rt-PA thrombolysis combined with agattriban，respectively.The lesions were significantly reduced and ADC levels were significantly increased

表3 2组脑组织影像学指标比较 （±s）Table 3 Comparison of brain imaging indexes between the two groups （±s）

表3 2组脑组织影像学指标比较 （±s）Table 3 Comparison of brain imaging indexes between the two groups （±s）

注：与治疗前相比，*P＜0.05

组别观察组对照组t值P值n 44 44 ADC/（×10-3 mm2/s）治疗前0.40±0.04 0.41±0.05 1.036 0.303治疗后0.82±0.13*0.64±0.11*7.011＜0.001 FA治疗前0.24±0.10 0.21±0.09 1.479 0.143治疗后0.06±0.02*0.13±0.04*10.383＜0.001

2.3 神经功能与肢体功能比较2 组患者治疗后NIHSS 评分低于治疗前（P＜0.05），FMA 评分高于治疗前（P＜0.05），观察组患者治疗后NIHSS 评分低于对照组（P＜0.05），FMA 评分高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2组神经功能与肢体功能比较 （分，±s）Table 4 Comparison of nerve function and limb function in the two groups （score，±s）

表4 2组神经功能与肢体功能比较 （分，±s）Table 4 Comparison of nerve function and limb function in the two groups （score，±s）

注：与治疗前相比，*P＜0.05

组别n观察组对照组t值P值44 44 NIHSS评分治疗前14.65±2.06 14.47±1.95 0.421 0.675治疗后6.39±1.21*8.05±1.47*5.783＜0.001 FMA评分治疗前32.24±7.90 33.01±8.14 0.450 0.654治疗后72.16±9.72*64.53±8.34*3.952＜0.001

2.4 不良反应比较观察组总不良反应发生率低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 2组不良反应比较 ［n（%）］Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups ［n（%）］

3 讨论

急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中，是一种较为常见、高致残率的神经内科急症，部分患者会因此丧失劳动能力，失去正常工作、生活能力，严重的还可能会导致患者死亡［12-15］，给家庭、社会带来巨大负担。急性脑梗死病因复杂，可能是动脉粥样斑块或心脏栓子脱落等多种因素综合作用的结果，病情在极短时间内就可达到高峰，引起脑组织缺血缺氧坏死、肢体麻木无力等一系列神经功能缺损症状［16-20］，若不及时开通闭塞血管，持续加重可导致严重后遗症，且随时面临生命危险。目前国际上治疗急性脑梗死最明确、最充分的方式为静脉溶栓再灌注治疗，恢复脑组织血供，但并不是所有患者均适用，而是有严格的“时间窗”限制，且易发生颅内出血及其他部位出血等并发症［21-24］。本研究尝试应用小剂量rt-PA联合阿加曲班治疗急性脑梗死患者，取得较为理想的效果。

本研究显示，观察组临床总有效率及治疗后ADC水平、FMA评分高于对照组（P＜0.05），FA水平、NIHSS评分低于对照组（P＜0.05）。rt-PA也称阿替普酶，是一种临床应用较为广泛的一线血栓溶解药物，属于纤溶酶原激活物［25-26］。纤溶酶作为人体正常生理状态下的一种功能酶，能够有效维持机体内血栓和溶栓的动态平衡［27-28］。正常状态下，当机体出现较小的伤口时，小血管在自我保护机制作用下会形成血栓，使创口在较短时间内止血，防止失血过多等情况发生［29-30］。如果人体内血栓的形成得不到限制，又可能导致体内过多的血管出现堵塞，引发一些器官和功能的障碍［31-32］。因此，正常人体存在拮抗的纤溶酶原和纤溶酶系统，当血栓形成超过需要时，纤溶酶系统将已形成的血栓纤维蛋白网切开、融化，将血栓完全溶解，限制血栓的形成，属于正常的生理过程［33-34］。在急性脑梗死的病理状态下，仅依靠机体自身的纤溶酶，短时间内无法再通堵塞血管的大血栓，采用静脉输注rt-PA能够激活人体纤溶酶原变为纤溶酶［35-36］，从而取得溶解血栓的效果。急性脑梗死患者的病情复杂，单纯使用rt-PA溶栓治疗的效果往往无法达到临床预期［37］。阿加曲班是一种新型抗凝药物，经静脉注射能够阻断凝血酶与纤维蛋白之间的结合，游离状态的凝血酶及与纤维蛋白结合的凝血酶均可被其直接灭活，破坏血栓形成机制，起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性［38］，优势较为明显。在rt-PA 治疗急性脑梗死中联合应用阿加曲班，二者通过不同的途径抑制血栓形成，可起到较好的协同作用，对神经功能缺损的改善效果更好，可改善病变脑组织的结构与功能，在脑组织影像学上表现为磁共振成像的ADC、FA 大幅改善，提示脑细胞功能重建以及代偿效果更加理想，具备更为有利的神经功能恢复条件，也能实现肢体运动功能的大幅提升。本研究还显示，观察组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05），其可能原因为机体内纤溶酶水平过高，可能会出现出血倾向、皮肤黏膜出血、头晕、肝脏转氨酶升高等并发症，通过小剂量rt-PA与阿加曲班联合应用，有利于减少rt-PA 的用量，从而降低颅内出血、其他部位出血、心功能不全等不良反应的发生风险，具有更高的安全性。

小剂量rt-PA联合阿加曲班治疗急性脑梗死，能够更大程度改善患者脑组织影像学指标、神经功能与肢体功能，不良反应发生率低，临床疗效更加显著。