柴胡桂枝龙牡汤加减联合氟哌噻吨美利曲辛治疗焦虑性失眠的临床研究

闫文婷

（北京市通州区永乐店社区卫生服务中心中医内科 北京 101105）

失眠是常见的睡眠障碍类型，是睡眠启动障碍、维持障碍造成睡眠质量和（或）睡眠时间无法满足个体需求的一种主观体验。相关研究发现，超一半的失眠患者会伴有精神神经系统性疾病，其中焦虑性失眠最为常见[1～2]。现代西医治疗焦虑性失眠多采用抗焦虑药物联合镇静催眠类药物，虽可改善焦虑与睡眠障碍，但长期服药存在一定不足，如患者依赖性高、成瘾性高，且停药后会出现撤药反应[3]。中医学将焦虑性失眠归属于“目不瞑、不寐”等范畴，患者急躁易怒，肝气郁结，火热上扰心神，日久化火伤阴，导致心神失养、阴阳失衡，故治疗应以解郁清热、疏肝滋阴等为主[4]。柴胡桂枝龙牡汤源自《伤寒论》，具有镇静安神、疏肝解郁等功效，在治疗精神与神志疾病方面疗效突出[5]。本研究分析柴胡桂枝龙牡汤加减联合氟哌噻吨美利曲辛治疗焦虑性失眠的效果及对患者睡眠质量、焦虑程度、生活质量的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年1 月至2022 年10 月就诊于北京市通州区永乐店社区卫生服务中心的68 例焦虑性失眠患者，按随机数字表法分为两组。对照组34 例，男16 例、女18 例；年龄25～73 岁，平均（43.33±4.99）岁；病程7～19 个月，平均（13.54±2.54）个月。治疗组34 例，男15 例、女19 例；年龄27～73 岁，平均（44.49±5.22）岁；病程5～21 个月，平均（13.85±2.94）个月。两组上述一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断、纳入与排除标准 （1）诊断标准：中医符合《中医诊断学》[6]中肝郁化火证辨证标准，主症情志抑郁，失眠多梦，胸闷胁痛，急躁易怒；次症胃脘胀闷，头晕头胀，头痛面红，目赤耳鸣，便秘溲赤，口干口苦；苔黄，舌红，脉弦数。满足主症≥2 项+次症≥2 项+舌脉即可确诊。西医符合《中国精神障碍分类与诊断标准（CCMD-3）》[7]中非器质性失眠诊断标准，且汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分≥14 分。（2）纳入标准。符合中西医诊断标准；年龄18～75 岁；病程＞3 个月；入组前2 周未接受任何精神类药物治疗；自愿参与本研究，并签署知情同意书。（3）排除标准。入组前4 周内出现未解决的心理冲突（除对睡眠的恐惧）或重大生活事件；有躁狂发作倾向、癫痫病、严重自杀倾向、严重暴力倾向；伴有重要脏器严重原发性疾病；因明确的环境变化或使用某药物引起的失眠；妊娠期或哺乳期。

1.3 治疗方法 对照组采用氟哌噻吨美利曲辛治疗：氟哌噻吨美利曲辛片（国药准字H20153014）口服，1 片/次，2 次/d，早晚各服用1 次，共治疗4 周。在对照组用药基础上，治疗组加用柴胡桂枝龙牡汤加减治疗。方剂组成：北柴胡、黄芩、法半夏、桂枝、茯苓各12 g，太子参、合欢花各10 g，生龙骨（先煎）、生牡蛎（先煎）各20 g，首乌藤、浮小麦各30 g，炙甘草6 g。加水煎成300 ml，早晚两次温服，共治疗4 周。

1.4 观察指标 （1）临床疗效。治疗4 周后参考《中医诊断学》制定疗效标准，治疗后患者夜间睡眠时间≥6 h，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分减少率≥75%为治愈；夜间睡眠时间≥6 h，50%≤PSQI 评分减少率＜75%为显效；夜间睡眠时间增加≥1 h，30%≤PSQI 评分减少率＜50%为有效；夜间睡眠时间增加不明显，PSQI 评分减少率＜30%为无效。PSQI 评分减少率=（治疗前PSQI 评分－治疗后PSQI 评分）/治疗前PSQI 评分×100%。总有效率=治愈率+显效率+有效率。（2）睡眠维持时间与潜伏期时间。记录两组治疗前、治疗4 周后睡眠维持时间与睡眠潜伏期时间。（3）中医证候积分与生活质量。参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]对患者治疗前、治疗4 周后的中医证候进行积分，按无、轻、中、重4级，主症计分0、2、4、6 分，次症计分0、1、2、3 分，分值高、症状严重。采用世界卫生组织生活质量评定量表简表（WHOQOL-BREF）中文版评估生活质量，共4 个维度（环境、社会关系、心理、生理）26 个条目，总分100 分，分值高、生活质量好，评估时间为治疗前、治疗4 周后。（4）睡眠质量与焦虑程度。睡眠质量采用睡眠量表（SPIEGEL）和PSQI 评估。SPIEGEL 量表共6 项（做梦情况、一夜总睡眠时间、每晚上床入睡时间、睡眠深度、夜醒次数、醒后感），每项计0、1、3、5、7 分，总分0～42 分，分值高、睡眠质量差。PSQI量表共7 项（睡眠质量、入睡时间、睡眠障碍、睡眠效率等）18 个条目，每个条目计0、1、2、3 分，分值高、睡眠质量差。采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估焦虑程度，量表共14 项（失眠、紧张、焦虑心境、认知功能等），每项计0、1、2、3、4 分，分值高、焦虑程度严重。上述量表评估时间为治疗前、治疗4 周后。（5）不良反应发生情况。记录两组治疗期间出汗、便秘、头晕、倦怠等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS25.0 软件分析数据。计量资料以（）表示，行t检验；计数资料用%表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比 治疗组总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组睡眠维持时间与潜伏期时间对比 治疗前两组睡眠维持时间与潜伏期时间相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗4 周后睡眠维持时间长于对照组，睡眠潜伏期时间短于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组睡眠维持时间与潜伏期时间对比（）

表2 两组睡眠维持时间与潜伏期时间对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

?

2.3 两组中医证候积分与生活质量评分对比 相比对照组，治疗组治疗4 周后中医证候积分更低，WHOQOL-BREF 评分更高（P＜0.05）。见表3。

表3 两组中医证候积分与生活质量评分对比（分，）

表3 两组中医证候积分与生活质量评分对比（分，）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

?

2.4 两组睡眠质量与焦虑程度对比 两组治疗前SPIEGEL、PSQI、HAMA 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗4 周后SPIEGEL、PSQI、HAMA 评分均低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组SPIEGEL、PSQI、HAMA 评分对比（分，）

表4 两组SPIEGEL、PSQI、HAMA 评分对比（分，）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

?

2.5 两组不良反应发生情况对比 两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

失眠在西医归属于睡眠医学，发病机制复杂多样，多认为与3P 假说（维持因素、促发因素、易感因素）、过度觉醒假说等有关，以中枢神经系统的兴奋功能、抑制功能失调为主要表现。相关研究报道，失眠是焦虑发作的预测因子，而先发的焦虑障碍会一定程度上增加失眠风险，二者相互影响，互为因果[9]。氟哌噻吨美利曲辛是氟哌噻吨与美利曲辛的复合制剂，前者属于一种神经阻滞剂，可提高突触间隙5-羟色胺、去甲肾上腺素等诸多神经递质的合成与释放，调节中枢神经系统的传导功能；后者为一种双相抗抑郁药，可通过抑制中枢神经系统中的M 受体而产生抗抑郁功效[10～11]。但临床实践发现，部分焦虑性失眠患者单独接受氟哌噻吨美利曲辛治疗可能会产生成瘾性，停药后易出现复发、撤药反应等[12]。因此，临床仍需探讨一种高效、安全的治疗方案。

中医治疗失眠立足于阴阳学说与整体观念，倡导形神共养，重视形神一体观，在辨证论治基础上可达到神安寐佳的治疗效果。中医学无焦虑性失眠的病名，但根据其临床症状与体征归属于“目不瞑、不寐”等范畴。在《诗·邶风·柏舟》中便有“耿耿不寐，如有隐忧”的记载，《远游》中“……独郁结其谁语！夜耿耿而不寐兮，魂营营而至曙。”也是对睡眠与精神、心理问题关系的论述。中医认为，不寐者急躁易怒，情志不遂，气机不畅，肝气郁滞，郁而化火，郁火扰动脑神，神不安则夜不寐。《血证论·卧寐》：“……肝病不寐者，肝藏魂，寤则魂游于目，寐则魂返于肝……”，指出了肝脏对人之寤寐有调控作用。因此，治疗本病的关键在于疏肝解郁、镇静宁心、清热滋阴。

本研究中，治疗组总有效率、WHOQOL-BREF评分均高于对照组，治疗4 周后睡眠质量优于对照组，HAMA 评分低于对照组，两组不良反应发生率相近，可见柴胡桂枝龙牡汤加减联合氟哌噻吨美利曲辛改善焦虑性失眠患者睡眠质量、减轻焦虑程度与临床体征症状、提高生活质量的优势明显，且安全可行。柴胡桂枝龙牡汤中北柴胡有疏肝解郁、除厥阴邪热之效；黄芩可清除湿热，去木郁所生之热，防柴胡升阳太过而助热；龙骨、牡蛎具有敛火安神、平肝潜阳、镇惊安神等功效；法半夏可疏肝和胃，与柴胡二药合用，一升一降，使气得舒，火得清；桂枝可通血脉、通阳化气、平逆冲气；茯苓可补脾养血、宁心安神；浮小麦可除烦安神、养肝补心；首乌藤可祛风通络、滋补肝肾；太子参与合欢花可健脾润肺、疏郁理气；炙甘草调和诸药。诸药合用共奏和解少阳、疏肝泄热之效。现代药理研究发现，柴胡提取物柴胡皂苷可促进5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质释放，进而发挥抗抑郁功效[13～14]；黄芩可维持抑制性氨基酸与兴奋性氨基酸的平衡，保护中枢神经细胞；桂枝中桂皮醛、总挥发油可协同巴比妥类药的催眠作用，可抑制中枢神经系统过度兴奋[15]；茯苓具有改善记忆力、镇静催眠、调节免疫等功效；合欢花中挥发油类与黄酮类化学成分具有镇静催眠、清除自由基等作用，可调节单胺类神经递质。西医学强调局部治疗，中医学强调整体观念，本研究在氟哌噻吨美利曲辛基础上联用柴胡桂枝龙牡汤加减治疗，将西医的辨病与中医的辨证相结合，标本兼治，从多靶点、多药效达到治疗焦虑性失眠的目的。

综上所述，焦虑性失眠患者采用柴胡桂枝龙牡汤加减联合氟哌噻吨美利曲辛治疗的效果明显，可提高睡眠质量，延长睡眠时间，减轻焦虑症状，改善生活质量，且不良反应少。