小腿肌间静脉血栓形成与肺栓塞相关性研究进展

陈 璐, 徐 磊

(内蒙古医科大学附属医院 呼吸与危重症医学科, 内蒙古 呼和浩特, 010050)

肺血栓栓塞(PTE)是常见的临床急症,是脑卒中和心肌梗死之后的全球第3大心血管死亡原因[1]。临床研究[2]表明,约90%的PTE源自下肢深静脉血栓形成(DVT)的脱落和迁移, 50%～60%的DVT有发生PTE的可能,两者统称为静脉血栓栓塞症(VTE)。DVT根据血栓形成的累及范围分为近端DVT(累及腘静脉、股静脉和髂静脉)和远端DVT(累及胫前静脉、胫后静脉、腓静脉以及肌间静脉)。孤立性远端深静脉血栓(IDDVT)是指局限于胫前静脉、胫后静脉、腓静脉以及肌间静脉的孤立性血栓。小腿肌间静脉血栓(MCVT)指发生并局限于腓肠肌和比目鱼肌静脉丛的血栓,是IDDVT中特殊的亚组,约占所有IDDVT的50%, 在IDDVT中最为常见[3]。早期学者认为MCVT位于非下肢主干静脉,症状较轻而一直未受重视,认为其为自限性而不会引起相应并发症。关于远端DVT尤其是MCVT的研究较少, MCVT合并PTE发生的频率和严重程度存在争议,导致临床医生面对MCVT时做出的临床决策不一致。现对MCVT与PTE相关性的研究进展予以综述。

1 MCVT与PTE相关性流行病学研究

学者们对MCVT与PTE的相关性进行研究,国内外报道结果各有差异。MACDONALD P S等[4]对135条MCVT肢体进行了为期3个月的短期随访,发现16.3%的肢体向更近端的深静脉扩散,但未发现PTE的患者。唐兴华等[5]随访486例确诊孤立性MCVT的患者,结果5例发生PTE, 发生率为1.03%。LAUTZ T B等[6]对406例孤立性MCVT患者452条肢体平均随访7.11个月, 76例患者发生PTE(3.9%)。余宇潇等[7]随访MCVT患者PTE发生率为4.3%。国内学者[8]研究显示, 6%的MCVT患者发生PTE。EL-MENYAR A等[9]的一项超过1年的回访研究显示,有6%的孤立性MCVT患者出现PTE。吴义娟等[10]研究结果显示,孤立性MCVT患者PTE发生率为6.7%。GILLET J L等[11]对128例MCVT患者进行了随访,发现PTE的发生率为7%, 均为非致命性。谢俊等[12]研究得出诊断为MCVT患者进展为PTE的发生率约为7.52%。KRET M R等[13]对57名MCVT患者进行了平均113 d的随访,发现PTE的发生率为9%, MCVT患者随后发生PE的风险为9.6%, 认为孤立的MCVT与 PTE和VTE 进展的显著发生率有关。司云鹏[14]研究发现孤立MCVT发生PTE发生率为10.9%, 致死性PTE发生率为0.1%。HUGHES M J等[15]发现在未治疗的MCVT受试者中伴发无症状性PTE的发生率为13.1%。WEI M等[16]研究中孤立的MCVT可发生严重的大面积肺栓塞。崔风强等[17]研究结果显示, 28.6%孤立性MCVT引起PTE。罗燕华[18]通过检查64例PTE患者下肢静脉超声发现,有20例存在MCVT(31.2%), 其中双侧MCVT有4例。ZHANG P等[19]的一项关于神经重症监护室患者VTE的发生率和特征的前瞻性研究发现31.8%的PTE与孤立的MCVT相关,认为MCVT是肺血栓形成的常见来源,然而由于此研究排除了一些不稳定的和危重的患者, PTE的真实发生率很可能被低估了。郭莉莉等[20]对78例PTE患者回顾性分析,合并孤立性MCVT所占比例为35%。OHGI S等[21]报道MCVT患者PTE的发病率为37.5%。HOLLERWEGER A等[22]经调查发现, 50%的MCVT患者被诊断为PTE。

国外一项基于磁共振成像检查的PTE栓子来源研究[23]也发现,栓子最常见的血栓来源部位是小腿,证明MCVT与PTE的发生关系密切。一项回顾性研究[8]显示, MCVT中复杂性PTE的发生率并不明显低于近端DVT。孙树东等[24]研究发现PTE后肺动脉高压严重程度越高,可能越容易在下肢远端小型深静脉发现血栓。刘奇志等[25]研究显示MCVT的存在是PTE的独立危险因素,与PTE的发生显著相关。PHAM X B D等[26]回顾和总结了相关研究,并提出孤立的MCVT有较低的可能性发生致命性PTE。KUCZMIK W等[27]通过比较MCVT与其他部位DVT的临床特征和结局发现,与局限于小腿肌肉静脉的血栓(20.2%)相比,轴向静脉(胫前静脉、胫后静脉、腓静脉)(30.8%)的同步肺栓塞 (PTE) 更为常见,尤其是在不抗凝的情况下。YAMAKI T等[28]研究显示,近端DVT患者比远端DVT患者发生PTE的风险更高。GALANAUD J P研究[29]的3年预后分析结果显示,在停用抗凝药后,远端DVT和近端DVT肺栓塞发生率相似。

尽管多年来人们已经知道MCVT的存在,但对这种疾病实体进行的结论性研究是有限的。相互矛盾的临床结果导致了对MCVT检测的必要性以及如何治疗的不同意见。由于结果不一致, MCVT相关PTE的真正风险尚未确定。值得注意的是,病程中MCVT并不总是作为一个孤立的VTE事件出现,以上研究确实均无法确定PTE的静脉血栓来源的精确位置。在血块迁移时,静脉血栓是局限于肌间静脉,还是延伸到深静脉系统,或许两者都有可能。已发表的报告中, MCVT合并PTE的患病率范围广泛,就PTE发生风险而言, MCVT不应被视为轻微的VTE事件。未来更需要一项前瞻性试验来评估以DVT传播和PTE发生为主要终点的MCVT的临床意义。

2 MCVT与PTE相关性解剖因素

对解剖结构和病理生理的了解更有助于理解MCVT的形成及与PTE的相关性[30]。① 肌间静脉管径较细、分支较多、静脉瓣膜少、周围无筋膜,由比目鱼静脉丛和腓肠肌静脉丛相互交织成静脉网,加之其主要分布于小腿背侧、腹侧的肌群中,血液流速缓慢易瘀滞。因此,小腿的肌间静脉丛成为血栓形成的好发部位。② 由于伴随动脉搏动直接产生的物理压力,肌间静脉的灌注主要依靠肌肉的泵送,如长期卧床的患者,肌间静脉易因灌注不足、血液瘀滞而形成血栓。③ MCVT形成后因病变范围较小、分支较细引起的炎性反应轻微,一般无显著症状,脱落后可无症状地沿着静脉回流向近侧发展,如果血栓扩散到大腿静脉,血管结构的原因不会变成很大的栓子,通常表现为游离的血栓,亦无特定的临床症状,不易早期发现。因此, MCVT是导致PTE最重要的类型。④ MCVT栓子不稳定、新鲜松软、与静脉壁附着不紧密,极易因肌肉收缩、血流冲击或自身变形而脱落,血流中不断累积形成多个栓子,且MCVT直径偏小、阻力小,更易进入肺动脉各个小分支,进而导致更大面积的、更为严重的肺栓塞[24]。⑤ 由于肌肉类型和功能、肌肉收缩时血流动力学、静脉结构和走行、静脉瓣结构的差异使得比目鱼肌静脉较腓肠肌静脉更易形成血栓,早有多个研究[21, 31-32]证实了此观点。

3 MCVT合并PTE的影响因素

MCVT和PTE属于VTE的一种,其发生的基本因素与VTE形成的因素应基本一致, Virchow三要素包括血流缓慢、静脉血管内皮细胞损伤、血液呈高凝状态,已得到广泛认可,但DVT从血管壁脱离致潜在PTE风险的危险因素尚不明确[33-34], 且并非所有DVT类型都具有发生PTE的相同的影响因素, MCVT患者并发PTE的机制尚未完全阐明,可能与一些影响血栓稳定性的因素有关。

3.1 是否抗凝

有学者认为,抗凝治疗可以降低MCVT患者的血栓进展以及PTE的发生率。国内学者[5,7]研究结果表明,抗凝治疗可减少MCVT患者PTE的发生,抗凝治疗的时间长短不同对阻止MCVT发生PTE疗效无显着差异,抗凝联合短期制动对于阻止MCVT患者PTE发生的疗效优于其他方案。LAUTZ T B等[6]对406例MCVT患者的随访结果显示,虽然抗凝组和非抗凝组的PTE发生率无显著差异,但在DVT进展率和血栓再通率方面,接受抗凝治疗的患者显著优于对照组,认为缺乏治疗性抗凝和VTE病史是初始孤立性MCVT患者近端传播的独立预测因素。YOON D Y等[35]研究表明,抗凝治疗可显著延缓MCVT进展及降低并发症发生率, MCVT患者并发 PTE的概率在治疗抗凝组、预防抗凝组和非抗凝组依次增高,分别占10%、30%和35%,差异有统计学意义。

有学者认为,是否抗凝与MCVT合并PTE发生无关。GARRY J等[36]没有发现可靠的证据表明抗凝治疗可以降低不良结局的发生率。SCHWARZ T等[37-38]分别在2001年和2010年进行了2项类似的研究,2001年的随访结果显示,短期抗凝治疗显著降低了MCVT进展的发生率; 而 2010年的随访结果显示短期抗凝治疗与单纯弹力加压治疗在血栓进展率、血栓完全再通率或PTE发生率方面差异无统计学意义。STEVENS S M等[39]虽然对于MCVT患者的抗凝时间及抗凝药剂量低于近端DVT, 但是6个月的随访结果显示,两者在下肢DVT复发率及PTE发病率上差异无统计学意义(分别为11.0%与8.7%、2.6%与1.8%)。RIGHINI M等[40]进行了一项涉及多个研究中心的随机、双盲、安慰剂对照试验,对259例MCVT患者随机分组进行为期6个周治疗剂量的那屈肝素或生理盐水治疗,结果显示, 2组出现近端DVT或PTE患者无显著差异,但是增高了出血风险。SALES C M等[41]一项研究包括141例MCVT患者的抗凝疗效,发现抗凝治疗没有临床优势。国内学者[42]回顾性观察接受股骨颈骨折手术的孤立性MCVT患者,术前抗凝组和未抗凝组的血栓扩展率无显著差异,术前抗凝可能不会显著预防术后血栓进展,且在一定程度上增高了出血风险或加重术后贫血。

2021年美国胸科医师协会(ACCP)指南的第2次更新建议[39]: 对IDDVT患者,若患者没有严重症状或血栓没有向近端延伸的危险因素,则建议2周内超声随访优于抗凝治疗,相反则建议抗凝。建议有以下因素者应考虑抗凝治疗: D-二聚体呈阳性、血栓形成广泛(长度>5 cm, 累及多条静脉,最大直径>7 mm)、血栓靠近近端静脉、没有可逆的诱发因素的DVT、患者患有活动性癌症、患者有 VTE 病史、患者有住院状态、患者患有COVID-19、患者症状严重。而对于MCVT、有抗凝绝对或相对禁忌的IDDVT患者更倾向选择超声随访。指南中对于IDDVT患者推荐抗凝治疗至少3个月,无需根据血栓形成的肌肉或小腿深静脉位置调整治疗,对于癌症相关血栓形成建议给予超过3个月的抗凝,但目前尚缺乏针对不同癌种及癌症治疗阶段的针对性治疗建议。2021年欧洲血管外科学会(ESVS)指南指出[43]: 对于确诊MCVT的患者,有症状但未合并肿瘤病史,抗凝治疗需达3个月; 若合并肿瘤病史则抗凝治疗需超过3个月。对于有症状的MCVT患者,若未接受抗凝治疗,建议行临床重新评估,并于1周后复查全下肢静脉超声。2021年欧洲心脏病学会专家共识建议[44], 对高风险的IDDVT患者,建议全剂量抗凝治疗至少3个月,对低风险的患者给予4～6个周的小剂量低分子肝素抗凝治疗或超声随访是安全有效的。2019 年底,中国血管外科专家制定了《孤立性远端深静脉血栓诊疗建议》[45], 提出IDDVT患者(发病2周内)应至少进行3个月抗凝治疗。2019年澳大利亚和新西兰血栓形成和止血协会指南建议[46], 对于已去除危险因素的IDDVT患者,需使用口服抗凝药治疗6周; 而对于危险因素持续存在的患者,需延长抗凝疗程达到3个月。

3.2 血栓直径

国内一项回顾性研究[8]显示,在IDDVT病例中,血栓直径≥6.05 mm的患者比血栓直径<6.05 mm的患者更容易发生PTE。GILLET J L等[11]和OHGI S等[21]报道,所有孤立的MCVT合并PTE患者的血栓形成分别>8 mm和7 mm。研究[47]显示,单发的MCVT静脉管径超过7 mm者或者多处的MCVT静脉管径超过5 mm者有更高的风险进展为 PTE。

3.3 血栓位置

3.3.1 血栓所在肢体分布: 4项研究[10, 48-50]得出左侧下肢DVT的发病率高于右侧,但右侧发生PTE的风险高于左侧,左侧发生DVT的风险高可能与>70%的髂静脉压迫有关。ZHANG C W等[50]研究发现,右侧下肢DVT患者更容易发生PTE, 因为右侧下肢DVT患者存在更多的合并症。国外的一项研究[9]报道右侧下肢DVT患者的住院时间更长,可能与其发生PTE的风险更高有关。GONG S M等[51]研究发现,左侧下肢DVT发生率约为右侧DVT发生率的2倍,而在右侧DVT患者中,主肺动脉干的PTE更常见。国外一项小型研究[52]发现,与左侧DVT相比,右侧DVT患者的PTE相对发生率和1年病死率高; 与单侧DVT相比,双侧DVT患者经常发生在合并心力衰竭、近期手术、癌症等疾病负担更大的患者中, PTE的相对频率和1年病死率更高。

另一部分研究却得出了不同的结论。袁晓庆等[53]发现左侧下肢DVT患者的PTE发生率高于右侧下肢DVT患者,认为这些患者常合并较多的并发症。SEINTURIER C等的前瞻性研究[54]显示,双侧远端DVT的PTE发生率与单侧近端DVT相当,显著高于单侧远端DVT, 认为双侧远端DVT可能反映了更强烈的血栓形成状态,尤其与癌症、年龄、充血性心力衰竭或呼吸衰竭、静脉功能不全和卧床有关。庞晶等[55]则认为左右侧MCVT并发PTE的发生率无显著差异。

3.3.2 血栓所在肌肉静脉分布: 目前就MCVT所在肌肉静脉位置对PTE发生的影响仍有分歧。MACDONALD P S等[4]研究结果显示,比目鱼肌静脉血栓多见,孤立性比目鱼肌静脉血栓多见于右侧,孤立性腓肠肌静脉血栓多见于左侧。腓肠肌静脉血栓形成比孤立的比目鱼肌静脉血栓更容易向近端扩散。GILLET J L等[11]研究发现,腓肠肌静脉血栓患者的PTE患病率似乎高于比目鱼肌静脉血栓患者,但差异无统计学意义。OHGI S等[21]发现, PTE仅见于比目鱼肌静脉血栓形成的患者。GUIAS B等[56]表示MCVT 2组肌肉分布患者中PTE的发生相似。

3.4 其他因素

针对MCVT与PTE的关联,国内一些学者进行了影响因素的研究。国内3项研究[5, 55, 57]结果显示,年龄≥60 岁、未接受抗凝治疗、合并恶性肿瘤、MCVT位于比目鱼肌静脉丛、发生心力衰竭、卧床≥3 d是MCVT形成PTE的危险因素。还有研究[58-59]显示,下肢DVT患者有外伤手术史、慢性心脑血管疾病、慢性肺病、慢性炎症性疾病、尤其是冠心病、心脏瓣膜病、心源性肺动脉高压、慢性肺炎和慢性支气管炎发生PTE的风险增大。王昊辰等[60]发现, PTE患者合并糖尿病及3 d内有制动史者下肢DVT风险较高。杨德华等[61]回顾性研究发现年龄>75岁、充血性心衰竭和慢性阻塞性肺疾病是急性DVT患者发生无症状性PE的危险因素。张春燕[62]认为,合并心脏病、肺部感染是老年DVT患者发生PTE的危险因素,合并贫血是保护因素。刘祝[63]发现既往VTE病史和急性感染是DVT并发PTE的独立危险因素。董祥利[64]分析显示, PTE的独立危险因素为脑梗死、双下肢DVT、外伤手术史、右下肢DVT和糖尿病,且有严重的危险倾向。刘向东等[65]认为,外伤后小腿(包括膝关节)骨折手术会增加致命性PTE的风险。CHEN X Y等[66]通过回顾性观察继发于DVT的PTE患者的临床特征发现,男性、冠心病、COPD、右或双侧DVT和既往手术史的DVT患者更容易患有PTE。HOU J X等[67]对1 585例首次诊断为急性下肢DVT的住院患者进行回顾性调查,探讨PTE的相关危险因素,发现饮酒和心力衰竭与急性下肢DVT患者 PTE 的发生有关。XIAO S Q等[33]回顾性分析349名取出下腔静脉滤器的患者,发现大手术和下肢移动是DVT患者发生PTE的独立危险因素,下肢固定可能对预防DVT患者大血栓从血管壁脱离起保护作用。

一些国外学者也进行了有关血栓进展危险因素的研究。SINGH K等[68]研究认为,接受骨科手术、脑卒中、不能活动和恶性肿瘤的IDDVT患者似乎有更高的血凝块传播发生率。BRATEANU A等[69]对远端DVT患者进行分析显示,住院和患者年龄>60岁是导致远端DVT血栓蔓延或发生PTE的危险因素。据报道[70], 癌症是IDDVT患者近端延伸的危险因素。同样在一项包括大量癌症受试者的研究[71]中, 患有活动性癌症的患者,可能有更高的近端延伸发生率。MACDONALD P S等[4]研究发现,外科手术并不会导致血栓向近端蔓延或者发生进展,在众多危险因素中,仅发现区域性或转移性癌症可造成孤立的MCVT的扩散。AISSAOUI N等[72]的荟萃分析比较了DVT、PTE或两者兼有的患者在卧床休息和早期下床活动的结果,发现术后早期活动与新发 PTE 的发生率无关。GRUETTNER J等[73]研究发现, 4周内进行过外科手术的患者发生PTE的风险显著上升。KABASHNEH S等[74]认为,与远端DVT发生PTE事件相关的2个因素是住院状态和年龄,门诊患者发生风险较低,年龄≥60岁的住院患者处于高危状态,年龄<60岁的住院患者处于中等风险。

国内外大多数研究主要针对PTE发生的独立危险因素或与DVT患者的关联,而针对于MCVT患者合并PTE的危险因素的研究较少,下肢DVT如何引起PTE的机制尚不明确,且并非所有DVT类型都具有发生PTE的相同风险。关于增加MCVT近端延伸风险的条件存在不确定性,不能排除尚未考虑在内的额外风险因素存在,因此“MCVT合并PTE的风险”的概念可能需要为每个患者量身定制,不同的医生可能会有不同的解释方式。

4 MCVT患者的PTE风险评估

目前常用的预测PTE风险的临床工具包括Wells评分、修订的Geneva评分和D-二聚体。国内外关于其预测能力的研究说法不一。陈东海等[75]研究表明,肺栓塞合并DVT组的D-二聚体和FDP水平高于肺栓塞未合并DVT组,考虑前者同时存在肺动脉和下肢静脉血栓,激活了机体更强烈的纤溶反应,使血清D-二聚体和FDP水平升高更显著;与肺栓塞无DVT患者比较,肺栓塞合并DVT患者双侧肺动脉栓塞的比例更高。国内3项研究[59, 76-77]证实了下肢DVT患者D-二聚体的增加与PTE的发生相关,显著高于没有合并PTE的下肢DVT患者。EKICI M等[78]的前瞻性研究发现,与孤立性PTE患者相比,合并DVT的PTE患者肺动脉更宽, D-二聚体和pro-BNP水平更高,饱和度更低,中心性PTE更常见。韦永涵等[79]研究发现, DVT合并PTE患者的超敏C反应蛋白显著升高。高玉海等[77]研究显示,下肢DVT合并PTE的患者超敏C反应蛋白升高的例数多于对照组。孟燕等[80]认为,超敏C反应蛋白可以预测PTE。国内2项回顾性研究[66, 81]发现Wells评分在预测DVT患者PTE的发生方面具有更大的价值。WONG D D等[82]研究显示, Wells评分较Geneva评分敏感性较低,特异性较高,但总体准确性相似。郗萌等[83]研究发现, Wells低危组 PTE 的发生率反而高于中高危组, Wells评分可能不能很好地预测PTE的发生。

在中国人群中,这些常用工具的诊断价值仍需通过大量多中心、前瞻性的验证研究来验证。尽管一些研究证明了这些传统评分在识别有发展为PTE风险的疑似患者方面的有用性,但是其并未专注于准确估计作为PTE重要的诱因之一的MCVT患者的风险。目前临床上MCVT患者发生PTE的潜在危险系数仍然难以评估,识别具有扩展风险的MCVT患者仍然是一个悬而未决的问题,将来或许可将MCVT的相关特征纳入PTE的风险预测和严重程度评估,使患者受益。

5 小 结

本研究通过回顾以往相关文献,对MCVT与PTE的相关研究成果进行了总结和分析, MCVT患者发生PTE的真正风险尚未明确,二者并发的内在原因尚不明朗,关于MCVT合并PTE的危险因素仍然存在许多观点。国内外对影响因素的多数研究并未分析相应混杂因素的影响,高质量研究很少。目前国内外对近端DVT的治疗策略有明确的指南[39, 43-44, 46], 但对于MCVT这种更为常见的DVT类型,由于缺乏循证医学证据,尚无统一的最优管理策略。令人欣慰的是,越来越多的各国专家对该类型血栓给予了更多的关注,更加深入的研究可能会为MCVT的治疗和PTE的风险预测提供更多的理论依据。此综述有助于临床医师对MCVT有更深层的认识,或对后续研究有启发。