急性早幼粒细胞白血病继发弥漫大B细胞淋巴瘤1例

谢水玲，林传明，刘礼平，赖文鸿，李海亮

（赣南医学院第一附属医院血液内科，江西 赣州 341000）

急性早幼粒细胞白血病（Acute promylocytic leu⁃kemia， APL）被定为急性髓细胞白血病M3型。90%以上APL伴有PML-RARa基因阳性，具有典型t（15；17）染色体异常［1］。以往APL的治疗效果很差，随着对APL认识的提高，以及维甲酸及亚砷酸的应用，使治疗效果和预后得到了很大改善，生存率明显提高［2］。但其相关的迟发毒性尤其是第二肿瘤的发生也逐渐增多，回顾性分析我院收治的1例急性早幼粒细胞白血病继发弥漫大B细胞淋巴瘤病例，探讨血液系统恶性肿瘤继发第二肿瘤的发生，为原发及继发肿瘤的诊断及治疗提供依据。

1 临床资料

患者，男，59岁，因“咳嗽、咽痛半月余，发现全血细胞减少1周”于2012年7月12日第一次就诊我院。查体：神志清楚，贫血外观，双下肢可见散在出血点，胸骨中下段轻压痛，肝脾未触及肿大。入院完善检查，血分析示：白细胞0.78×109·L-1，血红蛋白72 g·L-1，血小板35×109·L-1；骨髓细胞学：髓片：增生极度活跃，颗粒增多的异常早幼粒细胞占79%，可见Auer小体；血片：早幼粒细胞占53%；POX：强阳性；白血病免疫分型：异常细胞占有核细胞的79.02%，主要表达CD13（26.82%），CD33（17.79%），CD16（67.60%），MPO（94.60%）；融合基因PML/RARa阳性（3.94×106拷贝/mL）；染色体：46，XY，t（15；17）（q22；q21）［20］。诊断为AML-M3a（中危组），予全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗；复查骨髓提示达完全缓解（CR），PML-RARa阴性。先后予DA（柔红霉素+阿糖胞苷）、HA（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷）、三氧化二砷（ATO）、DA、MA（米托蒽醌+阿糖胞苷）及DA方案巩固化疗，再予ATRA、ATO序贯维持化疗，行腰椎穿刺+鞘内注射5次，脑脊液未见异常。患者2014年7月结束治疗，治疗结束后第一年每3个月、第二年每6个月复查提示持续处于分子生物学完全缓解状态。

2016年5月1日患者因发现浅表多发包块再次就诊。血分析示：白细胞4.92×109·L-1，血红蛋白116 g·L-1，血小板178×109·L-1；骨髓：原+早幼粒细胞占1.5%，未见异常早幼粒细胞；PML-RARα：0。染色体：46，XY［20］。淋巴结穿刺涂片：（右侧腋窝）见多量各类淋巴细胞，部分有一定异型。淋巴结病理：（左颈部）非霍奇金淋巴瘤；免疫组化：CD79a（+）；CD20（+）；Mum-1（+）；CD10（+）；Bcl-2（+）；Bcl-6（弱+）；Pax-5（+）；CyclinD1（-）；CD21（-）；CD23（-）；CD3（-）；CD5（-）；CD2（-）；Ki-67：70%（+）；CD56（-）；CD45（-）；CD4（-）；CD8（-）。（左颈部）弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心来源亚型（DLBCL-GCB）；染色体：46，XY［20］。诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤（ⅡA期IPI评分：1分）。予CHOP方案（CTX 1 000 mg d1；VCR 2 mg d1；ADM 70 mg d1；PDN 100 mg d1-5）化疗2疗程达CR，再予CHOP巩固4疗程，3月后患者淋巴瘤复发，复查骨髓提示APL仍处于分子生物学缓解，建议加用CD20单抗联合化疗，达缓解后尽早行自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植，患者及家属拒绝，患者未再返院，处于失访状态。

2 讨 论

APL是AML中预后最好的一种亚型，大部分患者可长期生存。本例患者急性早幼粒细胞白血病，持续处于缓解，影响生存期及生活质量的是第二肿瘤。第二肿瘤指的是发生了与原发肿瘤性质完全不同的肿瘤，其诊断标准主要是根据WARREN S［3］在1932年提出的，本例患者于2012年7月据骨髓MICM分型诊断APL，距诊断第一肿瘤45月余出现浅表肿大淋巴结，经病理及组化诊断弥漫大B细胞淋巴瘤明确，符合第二肿瘤。

恶性血液病的诊断和治疗水平获得了极大提高，患者长时间生存和治愈的病例逐渐增多，但在延长第一肿瘤生存期的同时可能增加了第二肿瘤的发病率。把环环等［4］研究发现血液系统疾病继发第二肿瘤依次为：多发性骨髓瘤、急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤；且继发第二肿瘤仍为血液系统疾病的主要为骨髓增生异常综合征及急性白血病。对于实体肿瘤继发血液疾病，王艳峰等［5］收集了2010年3月至2014年8月在山西省肿瘤医院治疗的肿瘤患者发现，常见继发的恶性血液病包括淋巴瘤（32例）和髓系白血病（11例）。APL继发第二肿瘤，国内鲜有报道。张琪等［6］报道了1例APL合并良性颅咽管瘤的患者，通过早期发现，及时治疗，取得了良好的疗效。丁冰洁等［7］回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院收治的1例APL患者治疗缓解后转换为急性髓系白血病M2。吴曌娴等［8］回顾性分析了南京市第一医院收治1例患者初诊为APL，治疗过程中因多尿、四肢乏力行PET-CT检查发现胸椎异常信号，行穿刺活检诊断为APL伴肺癌脑转移。上述3例患者在初诊时均没有发现第二肿瘤的证据，本例患者为疾病缓解期，且患者为治疗结束后再次出现的肿瘤。

随着对肿瘤治疗手段的提高，患者生存期明显延长，随之第二肿瘤的发生也增加［9］。近年来，第二原发肿瘤发生率有增高趋势［10］。有学者将治疗相关血液肿瘤认为是第一肿瘤（或非恶性疾病）治疗所用细胞毒性药物引起的晚期并发症［11］。治疗相关髓系肿瘤（Therapy related myeloid neoplasm， t-MN）患者往往合并染色体异常，且多为预后不良的复杂核型［12］。第二肿瘤的发病机制考虑与前期放疗和化疗对骨髓的累积毒性、白血病干细胞耐药性及分子生物学异常有关［13］。本例患者的治疗经过主要是予维甲酸诱导、含蒽环类药物联合阿糖胞苷的巩固化疗、三氧化二砷及维甲酸序贯治疗。研究表明蒽环类药物可致DNA结构发生改变［14-15］，可增加第二肿瘤的发生率。

分子诊断是目前较好的早发现、早诊断肿瘤的手段，第二原发肿瘤的发生常涉及多个基因改变［16］，用分子生物学检查可早期发现其基因的异常，有必要在高危人群中进行。

第二肿瘤总体治疗效果欠佳，对于继发血液系统恶性肿瘤，异基因造血干细胞移植仍是作为唯一有希望治愈的治疗手段。如何减少第二次原发肿瘤的发生，是制定第一次原发肿瘤方案时所必须注意的问题。同时，对于第二肿瘤的相关发生机制的深入研究，需要加强多学科合作，以期寻找行之有效的干预办法，能够降低第二肿瘤的发生率和提高治疗效果。