玻璃体内注射糖皮质激素的应用进展

李梦雅，唐爱东

（1.赣南医学院第一临床医学院；2.赣南医学院第一附属医院眼科，江西 赣州 341000）

多数疾病导致的眼内病变将引起炎症因子增多，炎症因子又将进一步对内眼结构造成危害，形成恶性循环。与之相关的炎症因子主要有白介素（Interleukin，IL）-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、干扰素-γ、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α、促血管内皮细胞生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等［1］。糖皮质激素（Glucocorti⁃coid，GC）可以有效降低炎症因子含量，是最强的抗炎药物之一。长期全身激素的使用将引起向心性肥胖、糖尿病、高血压、骨质疏松、皮肤变薄、消化性溃疡、近端肌病、白内障、青光眼、抑郁、肾上腺皮质功能抑制、中心性浆液性视网膜脱离等疾病的不良反应。随着眼局部用药这一理念的推广，不少学者发现眼内GC的使用可提高药物利用率，减少药物用量，然而存在增加眼内并发症的风险［2］。玻璃体内注射药物是目前最成熟的眼内给药方式，本文就玻璃体内GC的适用疾病及眼内新型GC类药物进行综述。

1 玻璃体腔GC的作用及类型

1.1 GC的积极作用 GC通过下调炎症因子控制视网膜、葡萄膜和视神经炎症［2］，抑制病理性玻璃体视网膜增生，促进视网膜、脉络膜及虹膜新生血管消退，缓解多种原因导致的黄斑水肿［3］。此外，GU R等［4］在光照鼠视网膜的实验中发现，GC能够抑制视网膜光感受器细胞凋亡，保护光照环境下视网膜的功能。多种因素导致的视网膜细胞受损后，人眼视网膜细胞更新能力差，这是视网膜疾病久治难愈的根本原因，而GRISE K N等［5］发现在试管中加入地塞米松后视网膜干细胞及由其增殖产生的视网膜细胞数量增多，证实了GC类药物具有体外促进视网膜损伤修复的作用，该类药物在体内是否具有相似作用有待进一步研究。

1.2 GC的不良反应 GC类药物对前房角细胞的溶酶体释放玻璃质酶降解酶及小梁网内皮细胞的吞噬作用有抑制作用，导致玻璃质酶及房水碎片物质在该处堆积，房水流出困难引起眼压升高；长期较高浓度的眼内GC将引起晶体后囊下浑浊［6］。不同个体对GC的敏感性不同，这种差异与激素受体（Glucocorticoid receptor，GR）的分布相关，GRβ具有抑制GRα介导糖皮质激素功能的作用，两种受体表达比的改变将引起组织细胞对激素的不同敏感性［7］。GC不良反应的发生与药物剂量、使用时间及药物种类均相关［7］。

1.3 GC的类型 GC主要包括普通类型和缓释剂类。普通的GC进入玻璃体腔后有效药物浓度维持时间短，缺乏安全剂量与治疗剂量的标准，这类药物在内眼的使用也备受争议。而动物实验中GC类缓释剂所产生的毒副作用低于前者［3］，人体激素缓释系统应运而生，根据缓释系统所释放药物的不同大致分为地塞米松（Dexamethasone，DEX）类、氟轻松（Fluocinolone acetonide，FAC）类和曲安奈德（Triamcinolone acetonide，TA）类。DEX类上市的药品有Ozurdex含有0.7 mg DEX，可在眼内释放药物长达3～6月，目前获批用于治疗非感染性葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、糖尿病黄斑水肿；Cortiject作为一种活化的地塞米松乳剂前体，在视网膜和脉络膜酶的催化下转化为活性药物，一次注射药物可持续释放6～9月，目前尚在临床试验中［8］；pSiO2-COO-DEX是一种可降解型地塞米松有孔硅胶颗粒，1 mg微粒中可含（69±9） µg DEX，在兔眼内具有较好的组织相容性［9］；chitosan-dexamethasone由碳二亚胺将甲壳胺和DEX连接，在pH7.4的溶液中可以缓慢释放地塞米松达10～12个月，是目前DEX释放时间最久的一类药物，处于试验阶段［10］。FAC类有两类药物，在眼内释放可达3年，Retisert含有0.59 mg的FAC，目前仅被批准用于慢性非感染性后段葡萄膜炎的治疗［11］；ILuvien含有0.19 mg的FAC，被批准用于治疗糖尿病黄斑水肿，属于非生物降解型药物［11］。TA类药物有RETAAC，是以PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）为载体，含有1 mg TA，可维持玻璃体腔药物浓度25 mg·L-1达120天，目前该药用于治疗糖尿病黄斑水肿在动物实验阶段［11］。此外，Verisome是一种药物传递系统，可以作为载体将目标药物传输进入玻璃体腔中，其稳定性不明确，尚在试验中［11］。有学者将阳极氧化钛合金植入物埋置于患眼结膜下，该植入物联通玻璃体腔和结膜下，注射药物时仅需用30 G的注射针头穿刺结膜进行注射，目前该装置在兔与山羊患眼的反复治疗试验中显示了较高安全性［12］，这类联通装置可以简化反复玻璃体腔注药的程序，使半衰期长、小毒副作用的缓释剂为眼内慢性疾病提供更多的治疗方案。

2 玻璃体内注射糖皮质激素在眼疾病中的应用

2.1 视网膜静脉阻塞（Retinal vein occlusion，RVO） RVO患眼内VEGF与IL-1β的升高和黄斑水肿的程度密切相关［13］，GC通过降低二者含量，改善黄斑水肿程度。玻璃体内TA注射后，白内障、青光眼等不良反应出现频率与药物剂量呈正相关。TA在眼内代谢快、半衰期短，而RVO所致黄斑水肿易复发的特性使普通型GC的使用受到限制。Ozurdex是首批获得RVO适应证的GC类缓释剂，WECKER T等［14］研究发现RVO患眼注射Ozurdex后黄斑水肿改善明显，视力未见明显提高，多数患者有一过性的眼压升高，22%患眼因白内障进行手术治疗，这一结果提示了黄斑结构与功能并非绝对相关，也证实了Ozurdex在升高眼压方面具有一定的自愈倾向。另一项关于Ozurdex和抗-VEGF药物治疗RVO引起黄斑水肿的随机对照试验显示，Ozurdex对黄斑水肿的改善效果并未优于抗-VEGF药物，同时白内障与青光眼这类并发症的发生率更高［15］。抗-VEGF药物仍是RVO的一线用药，然而GC缓释系统因具有更长的半衰期，相同病程内患眼治疗次数减少，从而降低手术风险与经济负担，是一种不可摒弃的治疗方式。

2.2 非感染性葡萄膜炎 GC抗炎效果优异，对眼内炎症也有确切疗效。葡萄膜炎常和自身免疫调节紊乱相关，临床上将GC类药物作为非感染性葡萄膜炎的一线用药，自身免疫相关的葡萄膜炎患者长期大剂量GC的使用会带来较多不良反应。玻璃体腔TA的注射对葡萄膜炎所致黄斑水肿的消退疗效确切［16］，所产生的眼外不良反应较少。慢性脉络膜炎患眼注射ILuvien长达31个月的研究证实了长效类FAC治疗葡萄膜炎的安全性和有效性［17］。蒋继泽等［18］研究证实了DEX玻璃体缓释剂治疗非感染性葡萄膜炎可以有效地减轻黄斑水肿、提高患者视力。DEX是治疗非感染性葡萄膜炎的主要用药，Dex-GGD是一种人工合成的DEX-多肽两亲性分子，于玻璃体内注射后形成前药超分子水凝胶，而后缓慢释放DEX，该药物在鼠的眼内可以提升视网膜毛细血管张力，减少炎症因子渗出，同时抑制视网膜胶质细胞活化，而对鼠的视网膜未产生明显损害，Dex-GGD可能成为慢性葡萄膜炎药物的理想载体［19］。非感染性葡萄膜炎患眼注射GC缓释系统可使眼内药物浓度长期处于治疗范围，利于病情处于静止期，减少病情复发，提高患眼视力。

2.3 感染性眼内炎 全身GC与抗生素联合治疗眼内感染性炎症药物剂量较大，眼内注射GC治疗眼内炎有一定的可行性。基于多因素引发的急性眼内炎患眼玻璃体内注射DEX的Meta分析，表明玻璃体腔激素的应用可以缩短炎症控制时间，而对患眼视力提高无积极影响［20］。GUO Y等［21］在内毒素诱导的葡萄膜炎大鼠模型的玻璃体内注射糖皮质激素诱导亮氨酸拉链蛋白抗体（GiLZ-p），注射后观察前房、视网膜、Müller细胞反应，4天的对比研究发现大鼠玻璃体内注射内毒素后24 h炎症因子达到最高峰，注射GiLZ-p后大鼠玻璃体腔中IL-1β、TNFα、MCP-1和ICAM-1水平明显降低。DUTTA MAJUMDER P等［22］报道的一例艾滋病女性患者因眼睛感染梅毒引起黄斑水肿，玻璃体腔中应用地塞米松缓释剂后9个月中黄斑水肿有所改善，9月后疗效不明显，这一结果可能与玻璃体腔药物代谢相关。刘敬花等［23］的研究中，玻璃体切割联合注射Ozurdex可以提高弓形虫感染的患眼视力，在年龄较小的儿童中也展现出了良好的安全性，不良反应较口服激素少。0.4 mg DEX与布洛赛珠单抗同时注射，有效地减少布洛赛珠单抗注射所导致眼内炎症的发生率［24］，提示内眼药物与GC同时进行玻璃体内注射或将减少眼内炎的发生。肿瘤转移相关的葡萄膜炎患眼玻璃体腔中注射TA后，玻璃体腔炎症消退较眼外激素注射消退快［25］。各类眼内感染性炎症玻璃体内注射GC可以减少药物用量，缩短治疗时间，与不同药物配伍或将增加其他药物适应证。

2.4 糖尿病性黄斑水肿（Diabetic macular edema，DME） 糖尿病性视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）患眼内的炎症因子水平高于非DR的糖尿病患者，细胞间黏附分子-1、抗内皮细胞抗体、TNF-α、VEGF、补体、人白细胞抗原等炎症因子和DR的进展息息相关［26］，基于这种炎症理论，玻璃体内注射TA常和抗-VEGF、激光光凝联合治疗DME，联合治疗的疗效优于单一的抗-VEGF与视网膜光凝［27］。普通型糖皮质激素在眼内代谢较快，药物剂量与安全性尚不明确，近来缓释系统的发展改善了药物性能。PATEL N等［28］的一项有关玻璃体切割术中气液交换后注射0.2 mg的DEX缓释剂的随机对照试验，证实了缓释剂在有或无玻璃体眼中均有较高的安全性。FURINO C等［29］关于DME合并白内障超乳术毕注射Ozurdex的对照试验结果表明，超乳术毕一次性Ozurdex的注射有助于患眼黄斑水肿的消退及视力的提高。LIU Q等开展的一项长达36个月随机对照试验将700 u，6 µg·d-1的Ozurdex 和190 µg，0.2 µg·d-1的ILuvien玻璃体内注射后进行对比发现，DME患眼在使用了Ozurdex 24个月后最佳矫正视力平均提高了7.6个字母，ILuvien组提高1.8个字母，36个月时Ozurdex组视力提高3.5个字母，后者提高2.0个字母。然而Ozurdex组白内障出现率和手术率分别是67.9%和41.5%，ILuvien组分别是20.4%、7.2%。Ozurdex组眼压升高及手术率是41.5%和0.6%，ILuvien组该比率分别是9.1%、0.0%［30］，DR患者玻璃体腔中注射ILuvien的研究证实IL-6、IP-10、MCP-1和CD54水平及黄斑中心凹厚度均较前降低，最佳正视力未见明显提高［31］。ESTEBAINHA R等［32］对DR患眼内植入ILuvien的研究表明该药物可在患眼玻璃体腔中稳定释放达3年，安全性较高，青光眼和白内障发生率较低。高速率释放的GC在提高视力方面优于低速率释放的激素，但其白内障、青光眼的发生率较高，释放时间久的激素缓释系统对DR患眼视力与黄斑水肿程度长期的稳定性有益。目前DME的一线治疗方案是抗-VEGF治疗，患眼对3针抗-VEGF疗效不敏感的情况下，GC作为首先考虑的药物，国外正在研究是否将GC作为无晶状体的DME患眼一线治疗［33］，此外患者存在抗-VEGF使用禁忌证时将GC类药物作为首选治疗方案。另一项试验结果证实GC联合抗-VEGF玻璃体腔注射对DME的疗效优于单纯抗-VEGF［34］。DR患眼进行内眼手术使用激素辅助治疗时，能够减轻黄斑水肿。ILuvien是视力尚可的DR患者的理想用药，不考虑视力提高的情况下，可以使患者长期不用药而延缓DR进展。

2.5 脉络膜新生血管 GC能够降低患眼VEGF的水平，从而抑制新生血管的产生。由SAKAI T等［35］提出的光动力疗法联合阿柏西普（AFL）和TA的三联疗法治疗难治性息肉样脉络膜血管病变（Polypoidal choroidal vasculopathy，PCV），结果表明该疗法能够降低患眼视网膜中心凹厚度、提高患眼视力，此后该治疗方法受到广泛关注。CĂLUGĂRU D等［36］认为三联疗法所取得的结果并不能够证实激素联合抗-VEGF能够延长抗-VEGF的药效。而另一项研究AFL-DEX-DDS作为一种可以同时释放DEX和AFL的药物传输系统，在脉络膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）大鼠的试验中，该药物系统能够在使用较少剂量AFL的同时提高治疗效果［37］。GC在脉络膜新生血管的治疗方面缺乏确切的实验证据，需要进一步研究，GC联合抗-VEGF治疗脉络膜血管疾病的疗法不失为难治性脉络膜血管病的一项选择。

2.6 脉络膜脱离型视网膜脱离（Retinal detachment associated with choroidal detachment，RRDCD） RRDCD发生时，脉络膜及网膜下积存的液体中含有大量炎症因子，有学者提倡玻璃体切割术前使用激素治疗。DENWATTANA A等［38］发现术前GC使用期间PVR在快速进展，术前口服GC治疗延误病情，不利于患眼预后。而于亚杰等［39］对比玻璃体切割术前未激素治疗和每日口服泼尼松1 mg·kg-1、隔日球旁注射甲强龙20 mg、玻璃体内激素注射4 mg TA这4组患眼术后6周的网膜复位率，发现激素治疗3组网膜复位率高于未激素治疗组，且口服泼尼松组与球旁和球内注射激素组间网膜复位率差异无统计学意义，结果提示玻璃体内局部GC的注射利于网膜复位，为全身不能耐受GC的患者提供了激素辅助治疗RRDCD的可能。术前GC治疗的不同实验结果或与术前患眼进展程度相关，其有效性有待进一步研究。另一项关于RRDCD患眼玻璃体切割术中玻璃体内注射TA的研究显示，TA有助于眼内炎症的消除，增加视网膜复位率，提高患者视力［40］。RRDCD病程中合理选择玻璃体内GC注射或将有助于增加视网膜复位率，提高患者视力。

2.7 缺血性视神经病变（Ischemic optic neuropathy，ION） ION早期视神经因缺血缺氧引起水肿、炎症因子浸润，急性期糖皮质激素治疗可有效减轻视神经水肿程度，防止因骨筋膜室效应导致视神经进一步损害。孙婉钰等［41］针对全身使用GC治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变（Nonarteritic anterior Ischemic optic neuropathy，NAION）进行Meta分析表明GC在减轻视网膜水肿程度、改善视力方面有确切的疗效，长期的不良反应需要进一步研究分析。ZHOU P等［42］的一项关于非动脉炎性缺血性视神经病变患眼玻璃体内注射TA的Meta分析显示，玻璃体激素的注射能够较大程度提高患者视力，未出现全身不良反应。DURBANT E等［43］的最新研究，非动脉炎性缺血性视神经病发病15天内玻璃体内注射TA［4 mg·（0.1 mL）-1］可以有效改善患者视力和视野，但发病超过15天后该治疗对患眼病情无明显改善。这两项研究的不同结果与患者病程相关，治疗不能耐受激素全身使用的ION患者早期进行玻璃体内GC注射将改善患者视力。

3 总结与展望

玻璃体腔注射GC在控制眼内炎症性疾病及新生血管类疾病的应用相对较为成熟，GC类药物在难治性脉络膜新生血管、对抗-VEGF不敏感型的糖尿病视网膜病变患者的治疗中展现出了一定的优势。快速、短时释放糖皮质激素的药物适用于眼内急性炎症的控制，而以低速率、长时间释放糖皮质激素的装置是治疗慢性疾病的较佳选择。目前眼内应用 GC 时存在引起眼压升高、白内障加重的风险，而眼压升高甚至进展至青光眼将损伤视神经，造成视功能不可逆损伤，GC这些不良反应限制了该类药物在临床的应用。研发不同的糖皮质激素前体药物，利用眼内不同部位酶的催化转变为活性药物或将减少对晶状体及房水流出通道的损害。改进药物载体，实现糖皮质激素更长时间缓慢释放将为内眼疾病的药物治疗开启新时代。