银屑病与代谢合并症的遗传关系研究进展

吉晓娟，陈华清，赖忆玲，叶小英，曾招林，万春雷，李龙年

（1.赣南医学院第一临床医学院；2.赣南医学院第一附属医院皮肤科；3.国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心分中心，江西 赣州 341000）

银屑病（Psoriasis，PS）是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，影响着世界2%～3%的人口［1］。其病因复杂，目前认为银屑病是由多个基因、免疫和环境因素相互作用的结果［2］。银屑病的标志是持续性炎症，它的发病涉及多种细胞和细胞因子的相互作用［3］。辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)产生多种细胞因子，如白细胞介素-17（Interleukin 17，IL-17）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-22［1］，它们可诱导角质形成、细胞分化和过度增殖，也与肥胖、糖尿病、高血压和高脂血症有关［4］。银屑病不仅是一种炎症性疾病，还与多种慢性代谢性疾病有关，不受控制的代谢合并症可诱发心血管疾病，增加银屑病患者死亡率［5］。本文对银屑病与肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常的遗传关系进行总结和分析，以探讨代谢合并症与银屑病的遗传相关性。

1 肥胖和银屑病的遗传关系

肥胖是指体重指数（Body mass index， BMI）超过30 kg·m-2。近年来，银屑病与肥胖的双向关系受到重视，即银屑病易致肥胖，肥胖促进银屑病［6］。多项研究证明，肥胖是银屑病发病和严重程度的独立危险因素［6-7］。早期治疗肥胖，可以降低银屑病的严重程度，从而降低银屑病治疗相关风险。肥胖可通过上调促炎细胞因子而加重银屑病样皮炎［7］。皮下白色脂肪组织（White adipose tissue， WAT）通过产生细胞因子（如IL-23）和脂肪因子影响皮肤炎症。IL-23分泌细胞如巨噬细胞和髓样树突状细胞在炎症阶段渗入银屑病皮损，激活IL-17A并促进其他促炎细胞因子表达，诱导角质形成细胞过度增殖［8］。另外，最新研究证明，高钠环境可导致致病性Th17细胞扩增，钠在银屑病皮损中积累，其含量反映疾病严重程度［9］。角质形成细胞通过响应细胞因子并产生细胞因子建立炎症网络。最近一项研究发现，miR-193b-3p-ERBB4轴是银屑病角质形成细胞过度增殖和异常炎症因子分泌的基础，这为银屑病提供了一种新的、与microRNA相关的潜在治疗靶点［10］。

体重指数（BMI）、腰围（Waist circumference，WC）、腰臀比（Waist-to-Hip Ratio，WHR）和体重增加与银屑病发生风险存在剂量-反应相关性［11］。总体而言，在儿童和成人中，由基因决定的较高BMI每增加1个单位，患银屑病的概率就会增加9%［11］。MC4Rrs17782313是人类18号染色体上的单核苷酸变异（Single nucleotide variation, SNV），它与BMI及肥胖相关，杂合子的风险更大［12］，特别是儿童和青少年的超重和肥胖。已报道rs17782313变异增加了罗马尼亚裔银屑病患者肥胖、糖尿病、银屑病、关节炎的风险［12］。此外，FTO基因多态性与较高的平均BMI值相关，并增加了西班牙人群中银屑病患者的肥胖风险。FTO基因编码2-羟戊二酸依赖的核酸去甲基化酶，与高BMI和易肥胖有关［13］，携带rs9930506G等位基因的受试者被观察到更严重的银屑病病情，携带rs9930506G等位基因纯合子的银屑病患者，有更高的平均BMI和肥胖风险［13］。对其深入研究对银屑病合并肥胖的预防及诊治有重要价值。

瘦素作为一种重要的脂肪因子，在银屑病个体的皮损中过度表达，并参与银屑病皮损的细胞增殖和炎症［14］。已证明编码瘦素的基因LEPR多态性与肥胖和银屑病的遗传易感有关［14］。瘦素受体基因LEPR的单核苷酸多态性位点rs1137101与匈牙利银屑病患者的早发性肥胖相关［15］，这对银屑病合并肥胖的早期预防有重要意义。过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）是核激素受体家族中的配体激活受体，参与脂类和碳水化合物的代谢以及炎症和能量平衡过程。PPARGrs1801282与埃及患者的银屑病和肥胖有关［16］。PPARγ是脂肪细胞分化和胰岛素信号通路的调节因子，以配体依赖的方式下调促炎因子表达，抑制转录因子活性。PPARγ下调影响IL-17通路和Th17细胞表达，促进银屑病皮损发展［17］。PPARδ可能是银屑病厌氧糖酵解中的关键因子，PPARδ通过上调CD36和脂肪酸β氧化增加长链脂肪酸的摄取［18］。研究发现，在银屑病皮损中，长链神经酰胺的比例降低［19］，PPARδ表达增加，拮抗PPARδ可纠正病变银屑病斑块的代谢异常［20］。表明PPARδ通路在银屑病的脂质异常中起关键作用，拮抗PPARδ可能是一种新的有效的银屑病合并肥胖的治疗策略。

2 血脂异常和银屑病的遗传关系

重度银屑病出现血脂异常的风险比正常人约高1.4～5.5倍［21］。脂类参与能量的储存和消耗、细胞膜的形成以及炎症和代谢信号通路。脂质稳态紊乱会引发系统性疾病，如肥胖、糖尿病、心血管疾病等，也包括银屑病在内的皮肤病。一项大型荟萃分析得出，银屑病患者总胆固醇、低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein， LDL）、甘油三酯、载脂蛋白B和极低密度脂蛋白（Very-low-density lipoprotein，VLDL）显著高于健康对照组［22］，而银屑病患者的游离脂肪酸（Free fatty acid, FFA）和高密度脂蛋白（High-density lipoprotein, HDL）浓度低于健康对照组［23］。有研究发现，血脂异常的银屑病患者IL-6浓度升高，IL-6浓度升高与总胆固醇和LDL浓度以及LDL/HDL比值呈正相关，因此，高浓度IL-6提示银屑病患者可能出现血脂异常［24］。在亚洲人群中HLA C*01∶02等位基因与银屑病患者出现潜在血脂异常存在关联［25］。

PCSK9基因编码前蛋白转化酶枯草溶菌素9，它在LDL受体的清除中起伴侣蛋白的作用，导致血清LDL浓度扩增——心血管事件的起点。PCSK9也参与了慢性促炎途径，有证据表明，PCSK9mRNA在银屑病皮损中过表达导致角质形成细胞增生，从而导致银屑病加重［26］。为此，新一代PCSK9抑制剂可能是银屑病合并血脂异常的有效治疗方法。

3 胰岛素抵抗，2型糖尿病和银屑病的遗传关系

银屑病患者更容易出现高血糖。银屑病患者患糖尿病的可能性比非银屑病患者患糖尿病的可能性高27%［27］。银屑病和2型糖尿病有共同的病理生理过程，即基因和表观遗传变化、炎症、异常环境和胰岛素抵抗。两者在这些方面存在重叠，特别是共享的基因和表观遗传变化，使银屑病与糖尿病共同发病成为可能［28］。

研究发现，PTPN22、ST6GAL1和JAZF1基因在银屑病和糖尿病患者中与正常人群均有差异［29］。PTPN22基因编码蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22，该酶影响T细胞受体信号通路，在1型糖尿病、Graves病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮中起重要作用［29］，其在银屑病发病机制中的作用仍待进一步研究。JAZF1基因编码一种锌指蛋白，其内含子变异rs849135与银屑病相关，但具体机制未详，JAZF1是一种转录抑制因子，可影响糖代谢，并伴有β细胞损伤［29］。ST6GAL1基因编码糖基转移酶家族的一员，参与细胞表面碳水化合物合成，在T细胞活化和T细胞分化抗原中是必要的［30］，但该基因在糖尿病和银屑病中的作用尚不清楚。此外，QUARANTA M等［31］注意到CDKAL1基因的不同单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism, SNP）存在于银屑病和2型糖尿病患者中，该基因在角质形成细胞中几乎不表达，但在免疫细胞中明显表达。有文献报道与糖尿病相关的两个单核苷酸多态性位点rs610604和rs17782313［12，32］，其中rs17782313与银屑病关节炎相关［12］，rs610604与银屑病的患病风险增加相关［32］。同样，与银屑病患者相关的两个单核苷酸多态性位点rs1470579和rs4402960［33］，也被证实与胰岛素抵抗有关，在2型糖尿病的病程中起作用。这些证明了银屑病与糖尿病密不可分的遗传关系，但具体的共存炎症通路未得到充足的实验数据支持。最近有研究者从线粒体遗传的角度对银屑病合并糖尿病进行研究发现，线粒体基因组单倍群在银屑病合并2型糖尿病的发病中有一定作用，银屑病合并糖尿病可能与线粒体功能障碍有关［34］。这一发现为银屑病合并糖尿病的研究提供了新思路。

4 高血压和银屑病的遗传关系

高血压是一种由遗传和环境相互作用引起的疾病。银屑病患者高血压患病率为66%，高血压与银屑病发病风险增加相关［35］。银屑病合并高血压的出现可通过“夏眠”解释，即对缺水的生理适应反应。在动物实验中，角质形成细胞特异性过表达细胞因子白细胞介素-17A（IL-17A）的动物发展为严重的银屑病，其银屑病皮损中经表皮失水增加使银屑病小鼠容易发生致命的脱水，为应对这种脱水压力，小鼠会激活类似“夏眠”的节水模式，以保持身体的水合状态，循环节水反应导致了小鼠的高血压［36］。这解释了银屑病合并高血压发生的生理机制，为人类银屑病患者高血压发生机制的研究提供了参考。

IL-17A及其结构相似的家族成员IL-17F已被证明在某些人类免疫介导的炎症性疾病（如银屑病、银屑病关节炎）中出现功能失调。一项关于IL-17A参与银屑病发病机制和高血压信号传导的动物模型研究表明，IL-17抗体是高血压的潜在治疗靶点［37］。在IL17F基因中发现了一个与银屑病相关的单核苷酸多态性位点rs763780，携带该突变位点，即IL17Frs763780携带突变等位基因的银屑病患者血清IL-17F水平升高［38］，这是银屑病的潜在风险位点，直接增加IL-17F的产生，诱发或/和加重银屑病。

血管紧张素转换酶（Angiotensin converting en⁃zyme，ACE）基因的插入/缺失突变可能会影响早发性银屑病的易感性［39］。Meta分析显示，AGTc.G217A突变与原发性高血压相关［40］。血管紧张素Ⅱ与银屑病的进展有关，其不仅会升高血压，且是一种有效的促炎调节剂，并通过血管紧张素Ⅱ1型受体发挥作用。另有研究表明，AGTR1c.A1166C增加了埃及人群患银屑病的风险［41］。

内皮一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase， eNOS）通过调节一氧化氮（Nitric oxide，NO）产量调节内皮血管舒张活动，其功能的改变与高血压有关［42］。NO在角质形成细胞的生长和分化中起重要作用，银屑病的病理正是角质形成细胞增殖和分化紊乱的过程，临床中有研究者观察到，eNOS p.Glu298Asp与土耳其人群银屑病患者的高血压患病风险增加有关［42］。更有研究认为，NOS3基因多态性可能是银屑病进展的一个危险因素［43］。以上基因及位点变异如何在银屑病合并高血压中发挥作用仍有待深入研究，对针对银屑病合并高血压的预防及治疗靶点选择有重要意义。

5 小结与展望

越来越多的证据表明，银屑病和高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖等代谢性疾病的发生可能源于共同的遗传背景、基因-环境相互作用、表观遗传改变的多效机制。目前，随着研究深入，银屑病与代谢合并症的共同遗传背景逐渐显现。未来还需要更深入的研究来揭示银屑病和代谢性合并症的联系，为银屑病合并代谢合并症的早期预防、靶向治疗、治疗评估等提供理论基础。