围产期抑郁对子代神经发育影响的研究进展

王予,刘含,吴琰婷

围产期抑郁(perinatal depression,PND)是指从妊娠开始到产后1年内发生的心理疾病,包括产前抑郁和产后抑郁,症状以情绪低落为主,伴有兴趣减退、注意力下降、疲倦等。PND的全球总体患病率为11.9%左右,发展中国家的患病率(13.1%)高于发达国家(11.4%)[1]。在我国,PND的患病率为16.3%,且呈上升趋势[2]。随着社会不断发展进步,PND越来越受到公众关注与重视。PND的发生期是子代大脑及中枢神经发育的关键时期,此时大脑具有强大的可塑性,容易受不良环境的影响。随着健康与疾病发育起源理论的提出,越来越多研究表明PND会对子代的神经发育和认知功能产生不良影响。已有研究显示PND不仅会影响母亲的身心健康和妊娠结局,也会影响子代的神经发育和认知功能,其中代际遗传、表观遗传、肠道菌群改变、母婴关系和药物作用等均可能参与PND对子代的影响。本文就PND与子代认知功能等神经系统发育的关系及其可能机制进行阐述。

1 PND影响子代神经发育的临床流行病学研究

研究表明PND与子代各年龄段的神经系统发育具有相关性。Dean等[3]在101对母子队列中发现产前抑郁的母亲,其1月龄婴儿的大脑白质微观结构发生了改变,且这种改变具有性别差异,提示大脑早期微观结构的形成对PND敏感。Sethna等[4]发现与正常母亲的婴儿(3～6月龄)相比,产前抑郁母亲的婴儿皮质下灰质体积明显更大,而中脑的体积更小,且这种改变与患有抑郁症的成人神经系统的改变相一致,提示PND可能影响子代早期大脑的结构从而增加其成年后患抑郁症的风险。此外,也有研究表明PND通过改变子代生命早期大脑的发育轨迹[5],从而对其神经行为发育、认知功能发展等造成一定影响。

有大量的研究结果证实,PND与子代的认知功能直接相关。一项荟萃分析的结果显示母亲围产期的抑郁焦虑情绪与子代不良的人际情感(产前r=0.21,95%CI0.16-0.27;产后r=0.24,95%CI0.19-0.28)、认知功能评分(产前r=-0.12,95%CI-0.19--0.05;产后r=-0.25,95%CI-0.39--0.09)和适应性行为得分(产前r=-0.26,95%CI-0.39--0.12)有相关性[6]。

神经系统发育与认知行为是密切相关的。最近的一项研究显示,围产期的抑郁症状可能会影响1.5岁儿童胼胝体的发育,进而影响其社交能力和行为问题[7]。在另一项大型人群队列中,研究人员对1 070例6～9岁的儿童进行了神经系统成像的检查,并对其母亲在妊娠期间(约20.6周)的抑郁症状进行了评估,研究发现产前抑郁症状与钩状束和扣带束区域较高的平均扩散率相关,而这些结构区域是边缘系统的一部分,参与了人的动机、情感、学习和记忆[8]。由此推测,PND可通过改变子代神经系统的发育影响其未来的认知行为。

2 PND影响子代神经发育的机制研究

2.1 代际遗传机制研究

一项来自瑞典的大型队列研究显示,在双胞胎样本中,PND的遗传率为54%(95%CI35%-70%),其余46%的差异归因于环境作用(95%CI31%-65%),这意味着有约一半的PND可以由遗传因素解释。在同胞样本中,PND的遗传率为44%(95%CI35%-52%),而非PND的遗传率为32%(95%CI24%-41%)[9],这表明遗传因素对PND的影响更大。此外,在一项使用全基因组数据探究产后情绪障碍遗传学病因的研究中发现,1q21.3-q32.1和9p24.3-p22.3染色体上的遗传变异可能会增加对产后情绪症状的易感性[10]。这些证据均表明遗传因素在PND的发病机制中所发挥的作用。而这些PND的遗传机制也有可能影响子代的精神发育。在最近一项来自挪威的大型母子队列研究中发现,孕期母亲的抑郁症状可通过遗传效应解释子代在1.5岁和3岁的情绪问题。而子代在5岁时,与其精神心理状态关联更多的则是外界环境[11]。由此可见,代际遗传参与了PND对子代早期精神健康的影响。此外,越来越多证据表明,PND可能通过表观遗传的方式,包括DNA甲基化、非编码小RNA、组蛋白修饰等介导PND的代际遗传,从而影响子代的神经系统发育[12]。

2.2 下丘脑-垂体-肾上腺轴

有动物研究表明,PND可引起母体皮质醇升高,过多的皮质醇通过胎盘进入子代体内,会对子代的神经发育造成不良的影响。有研究表明母亲皮质醇水平的升高与子代杏仁核的功能连接有关,且存在性别特异性。在女性子代中,杏仁核与大脑中涉及感觉加工和整合的区域以及默认模式网络的连接更强,而在男性子代中,杏仁核与这些大脑区域的连接更弱[13]。另一研究同样报道了母体高水平的皮质醇浓度与新生儿杏仁核的微结构和结构连接性有关,而这一区域对人类早期社会发展和情绪调节具有重要的功能[14]。由此可见PND影响子代神经发育的机制可能是母体高水平的皮质醇通过胎盘引起子代皮质醇水平的升高,从而影响子代的神经发育。

2.3 神经信号通路

产前应激(prenatal stress,PS)通常是引起PND的重要危险因素,而PS与子代的多种神经信号通路相关。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor B,BDNF)是人体内含量最多的神经营养因子,参与神经元的生长、分化、突触形成、神经元可塑性、学习和记忆等过程。BDNF主要通过结合酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B,TrkB),诱导受体的二聚化和自磷酸化,导致TrkB受体内源化并引发细胞内信号传递的级联反应包括PLC/PKC、PI3K/Akt、Ras/Erk、AMPK/ACC和NFκB通路,从而调节各种神经结构和突触的可塑性[15]。Jia等[16]发现经历PS的大鼠子代中海马和前额叶皮层中的BDNF mRNA水平降低,提示PND可能抑制子代BDNF的表达而影响神经系统的发育。

此外,有研究结果表明谷氨酸信号和凋亡信号通路也参与了PS对子代神经行为的影响[17-18]。由于应激是目前研究抑郁最常用的动物实验模型,因此PND可能通过各种神经信号通路影响子代的神经系统发育。

2.4 免疫炎症

PND可引起一系列免疫炎症因子的改变,如白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)的升高。有研究表明在妊娠晚期,母亲血浆中的炎性细胞因子(IL-6、TNF-α和单核细胞趋化蛋白1)水平介导了母亲抑郁症状对婴儿气质的负面影响,具体表现为母亲抑郁的严重程度与炎症因子的水平呈正相关,并通过增多的炎症因子造成子代的不良情绪[19]。Rasmussen等[20]也发现妊娠期间母体IL-6浓度与新生儿额叶边缘系统的神经通路变化相关,而这一变化又与婴儿12个月时的认知相关。该研究表明妊娠期间母体升高的IL-6可通过改变子代在生命早期大脑白质的生长轨迹,从而造成其未来的认知功能障碍。此外,有研究发现抑郁母亲及其子代(10岁)的s-IgA水平均升高,且升高的s-IgA水平与子代儿童期的内化和外化问题行为相关[21]。这些研究均提示PND可通过母体炎症免疫的改变影响子代的神经认知发育。

2.5 肠道菌群

有研究表明PND可引起母亲肠道菌群的失调[22],而在近期一项试验研究中发现,宫内发育中的胎儿大脑神经元会接受来自母体肠道微生物组的代谢产物发出的信号,从而促进胎儿丘脑皮层的轴突生长[23]。另有研究显示PND也可引起子代肠道菌群的多态性发生改变,而这一改变与子代下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴的功能失调相关[24]。因此PND可能通过影响肠道菌群而对子代的神经发育造成不良影响。目前针对肠道菌群已有临床研究提示孕期服用益生菌等有望降低孕期心理疾病的风险[25],也有基础研究发现孕期服用益生菌可促进子代的神经系统发育[26],这间接表明肠道菌群在PND对子代神经发育的影响中发挥作用。

2.6 母婴关系

目前有大量研究表明,患有PND的母亲对胎儿表现出较低的依恋程度。围产期通常是女性成为母亲、为养育后代做好心理准备的重要时期,在此期间孕妇因抑郁产生的低落、内疚或自我价值的否定会减弱其作为准妈妈的信心,增强其对母性角色的抗拒,从而影响其对胎儿的关爱与护理。PND也预示了其未来对婴幼儿的养育态度和行为,导致母婴关系受损和母婴护理不足。对于婴儿来说,生命早期是大脑发育的敏感时期,不良的母婴关系和养育方式将影响其神经系统的发育和行为认知的发展[27]。目前已有研究表明母婴护理可通过改变神经内分泌和神经递质系统影响子代神经系统的发育,从而对子代的后期行为表现带来深远的影响[28]。这些改变包括HPA轴、催产素能系统和多巴胺能系统。这些系统可单独或相互作用来调节诸多行为反应,包括压力反应、社交、学习和记忆。

利用大鼠模型,Weaver[29]及其同事探究了母性行为对子代GR基因的影响机制。在该研究中,与接受低水平母性护理(舔毛/梳理等行为)的后代相比,接受高水平母性护理的后代在生理和行为上对压力的反应较小。这种压力反应性的降低与海马中GR基因的较高表达有关,也与HPA轴系统对压力源较迅速的负反馈调节有关。换而言之,接受高水平母性护理的大鼠后代比接受低水平母性护理的大鼠后代能更早地从压力源中恢复到稳态[29]。因此,由于PND引起的异常母性护理可影响子代HPA轴的发育从而影响其成年后应对压力的反应。

催产素(oxytocin,OXT)是一种由下丘脑室旁核和视上核产生的神经肽,主要作用于在大脑中普遍表达的催产素受体(oxytocin receptor,OXTR)。催产素能系统涉及多种复杂行为,包括压力、社交行为和母性行为。最近有研究发现OXTR的表观遗传改变与产后抑郁症的发生存在关联,如OXTR的DNA甲基化水平改变与产后抑郁症的易感基因型(rs53576)相关[30]。而产后抑郁的OXT信号可使母亲对子代的护理需求反应降低,导致母婴护理不足,也可影响子代OXT信号的表达。有研究表明大鼠在接受母性护理时感受到的触觉刺激和温度刺激可导致OXT的产生和释放[31]。由此可知,催产素能系统在PND母亲和子代中都发挥重要作用,其具体的影响机制还有待进一步的研究证实。

多巴胺是一种在中脑合成的神经递质,在整个大脑中有多个投射区域。多巴胺作用于多种受体(DRD1、DRD2、DRD3、DRD4、DRD5),以增强注意力、行为灵活性以及对奖励刺激的敏感性。有研究发现,接受高水平母性护理的雌性大鼠后代在断奶时腹侧被盖区的多巴胺合成神经元数量增加,多巴胺受体(DRD1、DRD2、DRD3)的表达增加[32]。此外,有研究报道生命早期因人工饲养而被剥夺母性护理的大鼠后代对奖励刺激的敏感性增加,更容易冲动,在认知任务中转换策略的速度较慢,而这些变化均可能是由多巴胺能系统的改变所致[33]。

另外,近年来有研究表明PND母亲母乳喂养的质量和持续时间都低于正常母亲[34],而母乳喂养与子代长期的神经发育明显相关。有研究表明母乳喂养的时间较短,其子代发生自闭症的风险增加[35],智力水平也较低[36]。也有研究表明生命早期全母乳喂养对于儿童的社会认知发育,尤其是在沟通能力、肌肉运动和解决问题方面都有显著的正相关关系[37]。目前普遍认为母乳喂养是增进母婴关系的有效方式,而PND引起的母婴关系减弱可导致母乳喂养的意愿下降,更进一步影响了子代的神经认知发育。

2.7 药物不良反应

PND对母婴健康可造成严重的影响,因此许多患有PND的妇女为是否服用抗抑郁药而苦恼。在过去10年间,全球围产期抗抑郁药的处方量一直在持续增加,而选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)被作为一线抗抑郁药物使用。由于SSRI可通过胎盘,它对宫内胎儿的神经认知发育可能造成一定的影响。SSRI在体内通过阻断血清素转运蛋白,抑制突触对血清素的重摄取,从而延长血清素在突触间隙发挥作用的时间。血清素是胎儿发育过程中重要的调节肽,几乎在整个大脑中发挥作用,参与重要的神经发育过程,包括神经细胞的分裂、分化、迁移、凋亡和突触的可塑性。有研究报道编码血清素转运体的基因SLC6A4在患PND的子代中甲基化水平显著下降,从而使血清素转运体表达上调,增加血清素的再摄取,使突触间隙中血清素的浓度显著下降[38]。目前已有研究证实血清素在自闭症的神经发育机理中起到核心作用[39],由此推及PND及SSRI暴露可同时作用于胎儿的血清素系统而对其神经发育产生影响。Rotem-Kohavi等[40]研究了仅暴露于PND和PND期间服用SSRI对新生儿脑组织功能的影响,来自仅抑郁组的新生儿在左前扣带回、岛叶、尾状核和杏仁核中显示出更高的核心脑区(核心脑区是高度连接的大脑区域)。而这些区域在抑郁母亲服用SSRI的新生儿与健康母亲的新生儿中没有区别。这一发现表明SSRI可逆转PND对子代大脑发育过程中引起的改变,但该结论还需更多证据加以证实。

3 结语

随着现代社会对精神心理健康的不断重视,PND已成为全球的公共卫生问题。PND不仅损害母亲的身心健康,也会对子代的神经发育和认知功能造成不良影响,其中涉及的机制有代际遗传、HPA轴功能失调、信号通路改变、免疫炎症和肠道菌群失调等。此外,PND导致的母婴关系减弱和抗抑郁药物的使用也可能影响子代的神经发育。目前具体的机制尚未完全明确,仍需进一步研究探索,从生命早期制定有效可行的干预措施,为保障妇女儿童的身心健康提供科学依据。