早产相关因素研究进展

王倩婷,杜秀萍

早产(preterm birth,PTB)是指妊娠>28周且<37周的分娩,在此期间出生的新生儿称为早产儿,体重约为1 000～2 499 g。根据原因,可分为自发性(sPTB)、未足月胎膜早破早产(preterm preturely rutured membranes,PPROM)和治疗性早产(preterm birth for medical and obsterical indications,mPTB)。根据时间PTB可分为晚期PTB(34+0～36+6周)、中期PTB(32+0～33+6周)、早期PTB(28+0～31+6周)[1]。全球PTB发生率约10.60%,我国早产率约6.70%,均呈现逐年上升的趋势[2],居世界第2位[3]。PTB不仅是新生儿及5岁以下儿童死亡的主要原因,也是远期不良预后的主要原因。Kayiga等[4]研究中指出极早PTB(28周以下)和早期PTB占所有分娩的0.5%,生存机会最低。积极开展PTB的机制研究,有利于PTB的预防和控制,降低新生儿死亡率及相关并发症的发生。本综述旨在根据最近随机对照试验和荟萃分析等结果,总结PTB的相关因素。

1 人口学特征

1.1 种族

一项纳入94项研究的Meta分析指出,不同的地理区域及时间,黑人和南亚女性的PTB和小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)等不良结局发生率高于白人女性[5]。

1.2 年龄

Fuchs等[6]在一项大型队列研究中指出37周前的早产率呈“U”形曲线,30～34岁组发生率最低,为5.7%。Meta分析表明与40岁以下的妇女相比,>40岁的妇女围产期不良结局,如死产、围产期死亡、宫内生长受限、PTB、剖宫产和孕产妇死亡等的风险更高[7]。

1.3 孕前体质量指数及孕期增重

一项回顾性队列研究表示超重与PTB总体呈显著正相关,且各年龄组之间一致[8]。孕期增重(gestational weight gain,GWG)是为了适应与维持妊娠期间相关器官的生长和扩张以及胎儿生长、发育相关方面的需求。Jin等[9]在一项回顾性分析中表明GWG过度可导致新生儿体重异常,增加不良分娩结局的发生率。此外,较高的ω-6与ω-3脂肪酸比值会增加促炎类花生酸的产生,并且与超重、肥胖女性的妊娠期缩短有关。

1.4 孕妇教育水平和工作强度

一项前瞻性研究表明孕妇教育水平高、配偶教育水平高、孕次少是PTB发生的保护因素[2]。因此在妇幼保健工作中应有计划、针对性、有重点地开展孕前及孕期保健宣传,提高自我保健意识。Kader等[10]在一项前瞻性队列研究中表示,孕期经常上夜班(>25次)患PTB的风险增加,在妊娠早期经常(>8次)连续工作3个或更多晚上,并且经常(>18次)从夜班倒班的患者,PTB的风险增加3～4倍。

2 生活习惯

Lapehn等[11]指出在过去5年,三项表观基因组分析、评估了胎盘DNA甲基化与母亲吸烟之间的关系,妊娠期和生长期葡萄糖调节遗传学(Gen3G)队列评估了441对母婴的DNA甲基化,发现71个差异甲基化的CpG位点与母亲吸烟有关。在妊娠和儿童表观遗传学(PACE)联合体内的荟萃分析中,也对母亲吸烟进行了评估,这些CpG中的一部分还与胎龄(121 CpG)、PTB(44 CpG)等相关。Addila等[12]在一项前瞻性队列研究中发现,有饮酒习惯的孕妇PTB的发生率为6.05%,原因可能是怀孕期间饮酒会损害胎盘的生长,导致胎盘血管收缩,干扰胎盘向胎儿输送必要的营养物质和充足的氧气。

3 孕前用药史及病史

3.1 叶酸、不良妊娠史

未使用叶酸补充剂的妇女发生不良妊娠结局的可能性较高,而补充叶酸的妇女则相对较低[13]。何丽芸等[14]表明有PTB史的母亲更容易发生PTB,可能与产妇既往发生不良孕产史时引起子宫内组织感染、受损、组织增生有关,另外既往有PTB史、流产史的妇女可能存在引起PTB的生理及遗传因素。文献指出与既往自然分娩组相比,既往剖宫产组PTB的危险性增加。因此要求医务人员在医疗过程中严格遵守剖宫产指征,减少不必要的剖宫产术。

3.2 辅助生殖技术

一项队列研究表明与自然受孕的女性相比,使用促排卵受孕的女性PTB的可能性是其两倍以上,而使用人工受精和胚胎移植技术的女性则约为4倍[15]。Pohjonen等[16]在Meta分析中表示,使用供体精子进行宫内授精(artificial insemination by donor,AID)后出生的儿童以及伴侣精子进行宫内授精(artificial insemination with husband sperm,AIH)后出生的儿童与自然受孕相比,没有发现PTB的风险增加。

3.3 多囊卵巢综合征、宫颈机能不全、子宫内膜异位症

Liu等[17]在报告中指出患有多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)的女性更容易并发PTB。宫颈机能不全指宫颈无法保留其正常的形态及功能至妊娠足月,可反复发生晚期流产或PTB,由宫颈机能不全引起的PTB约占PTB总数的8%[18]。对于宫颈机能不全的患者再次妊娠时,应该动态随访宫颈长度,及早进行干预。Breintoft等[19]在队列研究中表示,与无子宫内膜异位症的女性相比,子宫内膜异位症女性PTB风险增加,且以mPTB为主。

4 妊娠期疾病

4.1 多胎妊娠

多胎妊娠被归类为高危妊娠,双胎妊娠的PTB风险是单胎妊娠的5～7倍,而三胎妊娠的PTB风险甚至高出10倍。有研究指出多胎并发症的病因继发于胎盘质量加倍,子宫扩张能力有限,无法允许胎儿充分生长,发生胎儿生长受限,从而导致PTB[20]。

4.2 胎盘炎症因素

Strauss等[21]在研究中表示羊膜腔内炎症与sPTB有关:这种病理性炎症过程可能是由微生物侵入羊膜腔(即羊膜内感染)或细胞应激或死亡期间释放的危险信号(即无菌羊膜内炎症)引起的,在这两种情况下,细胞因子如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α (TNF-α)等,在PTB和分娩的病理生理过程中起着核心作用。Cao等[22]表明,过度显性基因模型AA + GG与IL-10-1082A/G(rs1800896)多态性AG可能与PTB的遗传易感性有关,并可能具有针对PTB风险的保护功能。但IL-4-590C/T(rs2243250)、IL-10-592A/C(rs1800872)和 IL-10-819T/C(rs1800871)多态性与多态性之间关联不明确,需要更多的研究来证实。

Gomez-Lopez等[23]表明,恢复稳态巨噬细胞可以预防与炎症相关的PTB以及不良新生儿结局,破译这些免疫细胞亚群可能有助于确定预防PTB的新方法。促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)和孕酮表达受体作用的失调可能是胎盘在sPTB中的作用的关键。Paquette等[24]在文中表示sPTB胎盘的黄体酮水平较高,雌激素和雌激素前体水平低,这些差异的生化基础尚不清楚,但可能反映了胎盘和/或胎儿肾上腺线粒体功能的改变,这些改变会影响胆固醇侧链裂解或类固醇激素的分泌。

4.3 牙周病

牙周病(periodontal disease,PD)可以增强全身免疫应答反应并改变血液中的细胞因子谱,组蛋白修饰(histone modification,HM)似乎是诱导这一过程的因素之一;癌症研究数据显示,癌症使用HM使受损的免疫监视正常化并触发抗肿瘤免疫应答,这可能支持HM在调节免疫过程中的相关作用,也支持PD与妊娠不良结局(如低出生体重、PTB)之间的可能联系[25]。

4.4 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)孕妇发生PTB、SGA、大于胎龄儿(larger than gestational age,LGA)的风险较高。妊娠期孕妇受内分泌变化的影响,胎盘分泌孕酮、胎盘泌乳素等激素,对胰岛素形成抵抗,干扰血糖调节,妊娠期胰岛素敏感性降低30%～70%,需要更多胰岛素来维持正常血糖水平,若不能及时分泌胰岛素,孕妇血糖升高,持续的高血糖环境使血管出现内膜增厚、管径变小等病变,血压升高,出现妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP),致使mPTB增加[26]。

4.5 妊娠期高血压疾病

目前非靶向代谢组学方法已在血清、尿液、胎盘等多种生物样本中应用,HDP孕妇和健康孕妇的代谢物谱存在广泛差异,并已检测出了包含线粒体功能障碍、脂质代谢紊乱等多种与HDP相关的代谢改变,脂质和肉碱是最常被报告的代谢产物,正常妊娠妇女相比非妊娠妇女发生改变的代谢产物不包含脂质,提示其可能是HDP预测的敏感生物指标[27]。

4.6 妊娠期贫血

Kemppinen等[28]在研究中指出妊娠期贫血(iron deficiency anemia,IDA)与PTB风险增加相关,这可能是因为贫血和缺铁会诱发压力和母体感染,这反过来又会刺激CRH的合成,CRH浓度升高成为PTB的危险因素。文中也表示与口服药物相比,接受静脉补铁的IDA组的血红蛋白水平增加更快,但未发现孕产妇和新生儿结局差异有统计学意义。

4.7 羊水指数

Vyas等[29]在一项前瞻性研究中指出,临界型羊水指数(amniotic fluid index,AFI)妇女的PTB、羊水粪染和剖宫产等结局显著增高(P<0.001),临界AFI组围产期并发症发生率增高,如Apgar评分<7、呼吸窘迫综合征、新生儿重症监护病房入住、宫内生长受限和低出生体重(均P<0.001)。磁共振波谱分析显示PTB羊水的特征为含有相对较高浓度的尿囊素及相对较低浓度的丙氨酸、柠檬酸,表明PTB可能与活性氧介导的氧化应激有关[30]。

4.8 乙型肝炎病毒和炎症性肠病

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是早期PTB的独立危险因素,其风险似乎不受HBV DNA水平的影响。郑水森等[31]在一项回顾性队列研究中也指出HBV感染是PTB的独立危险因素。炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是胃肠道的慢性非感染性炎症。Nielsen等[32]表示IBD女性的PTB发生率较高,且SGA发生率较高。然而,Bortoli等[33]进行了一项前瞻性病例对照研究,该研究未显示患有IBD的孕妇在妊娠结局(如自然流产和治疗性流产、子宫内婴儿死亡和PTB)方面与不患IBD孕妇有显著差异,考虑到各研究的结果不同,还需要更多的研究以验证IBD是否导致PTB等结局,但这项工作强调了充分监测的重要性,以便及时识别和治疗并发症。

4.9 新型冠状病毒肺炎

随着新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)病毒的持续变化,出现了阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔和奥密克戎等值得关注的变异株,其中奥密克戎变异株是目前传播最快的变异株。目前,与COVID-19感染对妊娠和分娩结局的影响尚不清楚。有文献表明奥密克戎更容易发生免疫逃逸,在上、下呼吸道的复制率显著降低。体外实验还表明,奥密克戎的复制和融合活性低于德尔塔[34]。这些可能部分解释了孕妇对奥密克戎的轻度感染。一项系统评价和荟萃分析中发现SARS-CoV-2感染孕妇的子痫前期、PTB和死产风险高于未感染的孕妇[35]。由于研究之间的异质性,应谨慎解释这些结果;但在整个治疗过程中仍应给予足够重视,并给予特殊的诊疗措施。不同的SARS-CoV-2变体可能对孕妇及其胎儿产生不同的影响,严重程度各不相同,但仍可能给医疗保健系统带来巨大压力。因此,了解孕期感染不同SARS-CoV-2变异株对孕产妇和围产期结局的影响,对孕产妇保健和医疗资源的合理配置具有重要作用。

4.10 胎盘种植异常

胎盘因素包括低置胎盘、边缘性胎盘、前置胎盘、胎盘植入、血管前置等,常常由外科手术如刮宫手术、瘢痕子宫和辅助生殖技术等损伤子宫内膜后妊娠引起,其发生PTB的风险为26.9%、43.5%、57.7%、81.9%、37.5%[36]。

5 环境因素

5.1 有机污染物、细颗粒物

美国国家儿童与人类发展研究所胎儿生长研究-单例队列的260例中,评估了孕早期母体血浆中13种有机污染物质的浓度与胎盘DNA甲基化和基因表达的相关性[11]。Wang等[37]在一项全国性的多中心调查的研究中指出,急性细颗粒物如PM2.5暴露与PTB、PROM风险之间存在显著关联,在妊娠中期暴露于PM2.5,PTB和足月产的胎膜早破的风险均增加。

5.2 极端高温、硝酸盐

生物学上,妊娠晚期热暴露是导致PTB的原因之一,这一关系被认为是由于母亲热应激、缺乏体温调节能力导致皮质醇、催产素、前列腺素诱导的子宫收缩[38]。Lin等[39]在Meta分析中表示,饮用水中的硝酸盐与PTB风险增加之间存在关联,因此有必要进行硝酸盐暴露监测和报告,并在获得新证据时定期进行审查。

5.3 电离辐射、妊娠期影像学检查

电离辐射(ionizing radiation,IR)对生物体中的细胞和遗传结构(例如DNA)造成损害,是一种公认的人类致癌物。Frangione等[40]在Meta分析中指出低剂量IR可能会增加不良分娩结局的风险,这些风险因暴露的剂量和时间而异;此外,IR可能导致卵母细胞和精子的结合发生基因突变,导致不良的胚胎和胎儿结局。研究表明,由于辐射引起的子宫损伤,有腹部盆腔放疗史的孕妇妊娠和新生儿不良结局的风险增加。由于大剂量子宫照射会限制妊娠子宫的生长并引起血管变化,从而损害子宫血流,因此PTB、胎儿生长受限和死产很常见。Seven等[41]在2022年的报告中称,在怀孕期间,胎儿在正常情况下可能会受到高达5 mGy剂量的辐射。胎儿异常和流产的辐射剂量在100～150 mGy及以上的剂量下趋于增加,而诊断性X射线的剂量远低于这些值。

在整个怀孕期间,可以通过经腹和经阴道超声监测胎儿,在极少数情况下,可能需要进行子宫磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)检查,胎儿也可以接受MRI评估。由于钆造影剂可以穿过胎盘,虽然对胎儿的有害影响仍未得到证实,但它被认为是C类药物,除非必要,否则通常避免用于孕妇。因此,孕妇正常情况下不做增强MRI[42]。

6 体内元素

维生素D(Vitamin D,VD)是类固醇激素家族的成员,包括VD2(麦角钙化醇)和VD3(胆钙化醇)形式,但两者在人体中都没有生物学活性。研究发现,当血清25-羟基维生素D低于50 nmol/L时,调整混杂因素后PTB的风险最高;当25-羟基维生素D增加到约90 nmol/L后PTB风险下降,然后趋于平稳,PTB以sPTB、mPTB、<34周的PTB为主。[43]。Lapehn等[11]研究指出Se是一种基本元素,Se缺乏后与许多不良健康结局有关,包括PTB和婴儿神经行为发育不良。

7 免疫因素

Tsoutsouki等[44]表明,在怀孕期间胎盘会产生大量的吻肽(Kisspeptin),可将其作为预测妊娠并发症的新标志物。Kisspeptin通过增加怀孕大鼠催产素神经元放电率来启动分娩,因此可能在PTB中发挥潜在作用。在妊娠早、晚期,早产大鼠的Kisspeptin水平高于足月妊娠大鼠,血浆Kisspertin每增加1 nmol/L,PTB概率增加20%。

8 病理生理学

感染和宿主对感染的炎症反应是PTB主要亚群的效应物。尽管在胎儿和母体子宫组织中报道了免疫细胞的活化和迁移,但胎儿先天免疫细胞在决定妊娠结局方面的特异性仍然难以捉摸。Sheller-Miller 等[45]报道,PTB病理生理学的有效因素之一是胎儿和母体子宫组织(子宫、宫颈,蜕膜和胎膜)中免疫细胞的浸润和激活,同时由促炎转录因子NF-κB(核因子κB)介导的促炎细胞因子和趋化因子增加,抗炎细胞因子和化学因子减少。减少感染相关PTB的一种方法是减少胎儿炎症反应并激活NF-κB。因此,通过光学可逆蛋白质-蛋白质相互作用(EXPLOR)进行蛋白质负载,设计了含有NF-κB抑制剂的外泌体,称为超级阻遏物(SR)IκB。SR是IκB的一种突变形式,不能通过磷酸化标记降解。因此,即使在存在促炎刺激的情况下,NF-κB的核转位也会受到抑制,从而阻断特定NF-κB-介导基因的表达。使用SR外泌体和为确定胎儿特异性外泌体运输而开发的模型,在研究中测试了以下目标:(i)确定SR负载的外泌体在小鼠模型中延迟感染诱导的PTB的功效,(ii)确定SR在减少胎儿和母体炎症反应(先天免疫细胞运输和炎症细胞因子产生)方面的功效。报道称,SR的外泌体递送延迟了脂多糖(LPS)诱导的PTB,这与胎儿先天细胞迁移和各种胎儿和母体组织中炎症反应的减少有关。包装在外泌体中的SR提供了一种稳定且特异性的干预措施,可减少与早产相关的炎症反应[45]。

9 转录组学

Jain等[46]在研究中指出支持实质性遗传和表观遗传影响及其与环境相互作用从而导致sPTB。与晚期sPTB相比,早期sPTB相关的胎盘基因表达数量更高,差异更显著,这表明早期sPTB的胎盘功能差异更大。Lien等[47]表示男性胎儿早产发生率较高,与足月胎盘相比,在男性sPTB中鉴定出670个差异表达基因,在女性sPTB胎盘中仅发现了61个差异表达基因,这支持了女性胎儿对sPTB的较低易感性。在多项研究中鉴定差异表达基因和相关途径可用作PTB临床研究的转录组生物标志物。

冉雨鑫[48]在文章中揭示了circ RNA在PTB外周血中的表达情况,并提出其有可能是PTB发生的重要调节分子且具有潜力成为新的PTB预测生物标志物。此外,这些circ RNA具有组织特异性的生物学功能,导致PTB中不同组织的标志性病理改变,还可以通过参与免疫炎症信号通路如补体、TGF-β、NF-κB内的交流与协作,从而促进PTB。

10 代谢组学

在一项前瞻性队列研究中,观察到在28～36+6周的妊娠妇女中,尿有机化合物存在差异,根据尿挥发性有机化合物特征,还能够区分患有和不患有绒毛膜羊膜炎和尿路感染的女性[49]。Chen等[50]最近进行的一项互补脂质组学研究观察到单不饱和和多不饱和游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)(FFA 20∶1,FFA 20∶1,FFA 18∶1)与sPTB风险较高相关,还观察到磷脂(纤粒-磷脂酰乙醇胺)与sPTB之间的信号。

在过去的几十年中,早产率没有改善,这表明我们对通路的理解存在差距,特别是与PTB相关的胎儿免疫信号传导,部分原因是无法区分胎儿和母体免疫细胞。应注重孕妇孕前及孕期生活环境、生活习惯,对备孕及已经怀孕的孕妇及其配偶加强卫生宣教,针对高危孕产妇,应给予更多、更早的医疗干预,尽可能减少PTB的发生。