大肠息肉证候与用药规律的文献研究

黄远程 黄超原 沈丹婷 田燕华 邹雨杉 文 艺 李培武 刘凤斌,4

(1 南方医科大学第十附属医院广东省东莞市人民医院肿瘤中心,东莞,523018; 2 广州中医药大学第一临床医学院,广州,510006; 3 广州中医药大学第一附属医院,广州,510405; 4 广州中医药大学第一附属医院白云医院,广州,510470)

结直肠息肉(Colorectal Polyps,CRP)中医称大肠息肉,是消化系统中的常见病、多发病,是指从结直肠黏膜上皮细胞来源、表面隆起突出到肠腔的良性病变[1]。随着我国近年来内镜技术的发展与普及,CRP发现率逐年升高,内镜下检出率约为15%[2]。目前自正常肠上皮依次演变为息肉、腺瘤、结直肠癌的结直肠癌发病多阶段序贯模式已被公认[3]。基于“既病防变”的中医疾病诊疗观，CRP作为结直肠癌前病变，需要引起中医临床医师的重视。内镜下息肉切除术是现代医学对于CRP的主要治疗手段[4]，但由于其手术创伤风险和患者切除后复发率高等原因[5]，所以仍具有一定的局限性。目前临床研究和荟萃分析显示，中医药对于CRP有较好的治疗效果[6-8]，不仅能较好地改善临床症状和降低术后复发率，还能一定程度上控制及缩小息肉。

中医临床保证临床疗效的关键在于辨清疾病核心证候特点与精确的处方用药。但是,由于大肠息肉症状不典型或症状轻微,其病机之阴阳、寒热、虚实、在气或在血则难以分辨与把握,其处方用药更是难以精确,目前中医对于CRP的病因病机、辨证分型、处方用药尚缺乏统一的共识,以致影响和制约了中医药治疗CRP的临床诊疗和学术推广。为规范CRP临床辨证施治,本文通过文献研究和数据挖掘方法,探讨CRP证候和用药规律。

1 资料与方法

1.1 文献来源 文献来源于国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database,CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)。

1.2 检索策略 文献检索方式:采用专业检索,检索式包括以下2个检索条件:1)主题词为“肠息肉”或“肠腺瘤”或“肠良性肿瘤”;2)主题词为“中药”或“中医”。检索时间:从建库至2020年9月为止。

1.3 纳入标准 1)CRP辨证分型治疗的中医临床相关研究;2)临床研究中的病例需要明确诊断为CRP;3)文献中病例的中医证候诊断需要应用相关学会与国家标准等,其中每个证候的例数需要明确;4)文献中的中药处方需要明确组成、用法、用量;5)文献所涉及的病例应用学会标准或行业标准、国家标准证明中医药或中西医结合治疗有效(总体有效率>60%)。

1.4 排除标准 1)案例报道、综述、细胞与动物实验等文献;2)临床病例除了CRP外伴有其他肠道疾病,或肠黏膜病变已进展为结直肠癌;3)文献中患者资料来源不清,或与用药情况明显不符者。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 通过NoteExpress 3.2对检索获得的文献题录进行导入及合库查重,按照纳入和排除标准对文献进行筛选,最终确定纳入文献。其后收集所纳入文献的第一作者、研究单位、研究年份、证型例数、中药处方,将数据录入至Microsoft EXCEL 2016。

1.5.2 数据库的规范 为使内涵相同但名称不同的证型统一,参考《中医临床诊疗术语·证候部分》和《中医诊断学》对纳入文献中的证型名称进行规范[9-10]。如“胃阴不足证”均统称为“胃阴亏虚证”等。为使药材相同但名称不同的药材名称统一,对纳入中药处方的中药名称进行规范,如“川连”均统称为“黄连”等,具体参考《中华人民共和国药典》(2015年版)[11]。基于以证素为核心的辨证体系的研究文献[12-14],对纳入文献中的证型进行拆分和证素提取。如对“肝郁气滞证”进行拆分,可提取病位类证素——“肝”,可提取病性类证素——“气滞”。

1.6 数据分析 CRP各个证候、证素的频次、病例数与各自构成比通过SPSS 22.0统计软件进行分析。基于中医传承辅助平台(V2.5)中“组方分析”功能对方药进行分析统计,分别统计用药频次分布、性味归经分布,以及主治证候分布,并基于关联规则分析药物间关联规则、主要用药组合[15],在支持度为20%、置信度为0.6的条件下,对每个证候的核心药物组合规律进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索得文献2 288篇,经合库查重后为1 877篇,依据纳入与排除标准筛选后最终纳入112篇,其中包括证候相关文献42篇,总病例数8 087例,用药相关文献70篇,共采集符合研究标准的中药处方94首。

2.2 证候研究结果

2.2.1 证候分布 文献出现的证型经规范后共有39种,分别选出频次和病例数构成比≥3%的证型。见表1。依据证候的虚、实内涵对各个证候进行区分以明确CRP证候分布特点,共划分为虚证(脾肾阳虚证等)、实证(大肠湿热证等)、虚实夹杂证(脾虚湿热证等)3类,对每类证候的例数和比率进行统计。见图1。

图1 CRP虚证、实证和虚实夹杂证候分布

表1 CRP主要证候类型分布情况(频次≥6次、例数≥250例)

2.2.2 证素分布 CRP全部证候经拆分后,共提取出证素17个,其中病位证素5个,病性证素12个。见表2～3。

表2 CRP病位证素分布

表3 CRP病性证素分布

2.3 用药研究结果

2.3.1 中药频次 从文献中共提取中药处方94首,处方中共包括156味中药,其中使用频次≥10%的共有28味。见表4。

表4 CRP用药处方中主要中药(出现频率≥10%)

2.3.2 药物性味与归经 CRP中药处方中药物四气最多的为温、寒、平,五味分布最多的为甘、苦、辛,归经分布最多的为脾、胃、肝。见表5～7。

表5 CRP中药处方中药物四气分布

表6 CRP中药处方中药物五味分布

表7 CRP中药处方中药物归经分布

2.3.3 基于关联规则的核心用药组合规律分析 在置信度为0.6的条件下与支持度分别为10%、15%、20%时,CRP中药处方的药物间关联规则分别为450、63、27条,核心用药组合分别为21、9、6个。见图2。

图2 CRP中药处方关联规则分析网络

2.3.4 治疗CRP中药处方高频主治证候的用药规律 频次最高的为大肠湿热证,其次为脾肾阳虚证、脾虚湿瘀证,分别检索出15首、7首、7首处方。在大肠湿热证中,共包含中药15味,以清热燥湿药为主,如黄连、黄柏、秦皮等。在脾肾阳虚证中,共包含中药17味,以温里药为主,如附子、吴茱萸、炮姜等。在脾虚湿瘀证中,共包含中药14味,以补气药为主,如党参、山药、白术等。见图3。

图3 CRP中药处方高频主治证候中药关联规则分析网络(置信度≥0.6)

3 讨论

大肠息肉属中医“息肉痔”“积聚”“肠溜”等范畴[16],为现公认的肠癌前病变,中医药在预防息肉形成、防止息肉术后复发、减缓息肉生长等方面具有明显优势。基于我国庞大的人口基数和罹患癌症人数,积极发挥中医药优势,在肠癌前疾病阶段实施干预,阻断肠黏膜恶变过程,对降低肠癌发病率和病死率具有重要意义。

3.1 CRP中医病因病机分析 通过本研究结果分析显示,CRP为本虚标实、虚实夹杂之证,本虚主要是脾气(阳)虚、肾阳虚,标实主要是大肠湿热、血瘀,病位在脾胃与大肠,与肾、肝密切相关,关键病理因素为湿、气虚、热、气滞、瘀血、阳虚。

大肠息肉依据其症状可归属为“泄泻”“便血”“腹痛”等范畴,但是究其本质,大肠息肉为腹内结块,有形之肿物,固定不移,应将归属于“积证”的范畴。《黄帝内经·灵枢·五变》记载:“黄帝曰:人之善病肠中积聚者,何以候之?少俞答曰:皮肤薄而不泽,肉不坚而淖泽。如此,则肠胃恶,恶则邪气留止,积聚乃伤脾胃之间,寒温不次,邪气稍至。稽积留止,大聚乃起。”[17]《医宗必读·积聚》曰:“积之成也,正气不足,而后邪气居之。”[18]《杂病源流犀烛·积聚癥瘕痃癖痞源流》曰:“壮盛之人,必无积聚。必其人正气不足,邪气留着,而后患此。”[19]均指出积证由正气虚弱、邪气停聚而成。

首先,大肠为六腑之一,与脾胃、小肠、肾、肝等构成中医消化系统,负责饮食水谷的吸收、转输。脾胃主导人体之水谷运化,而其运化功能有赖于肾阳的温煦和推动,所以当饮食内伤、劳逸失调等原因引起脾气(阳)虚、肾阳虚时,大肠赖于脾胃与肾的物质基础和生理功能则受到影响,失于濡养和传化,则容易受到邪气的侵袭。在另一方面,大肠主要生理功能为主传化糟粕和主津,如果其生理功能失常,糟粕、水湿则阻于肠道,脾胃、肾阳又为人体水液代谢之枢纽,脾气(阳)虚、肾阳虚时,水湿不化则又易聚于肠间。湿性黏滞,与糟粕郁闭肠间则生热,结为湿热之邪,湿热交阻,湿遏热伏,胶痼难解,阻滞气血运行,气血不通则形成瘀血,瘀血已成,其又是具有致病作用的“死血”,经久不除,最终发为肿物。其次,肝属中医消化系统,主疏泄,负责调畅血和津液的运行输布以及促进饮食物运化,当情志失调引起肝气郁滞时,导致气机不畅,可引起水湿停滞、血行不畅,同样可诱发大肠息肉。国家级名老中医张东岳教授即认为脾胃受伤产生的湿邪是大肠息肉发病的重要条件,湿浊与瘀血互结,导致大肠息肉发病[20]。

3.2 CRP中医治法用药分析 CRP治以健脾渗湿为基本大法,以参苓白术散加减为基础方,辅以温补、清热、理气、活血等法。

CRP主要用药包括补气药、祛湿药、清热药、理气药、活血药。治疗CRP的中药四气依次为温性、寒性、平性,五味依次是甘味、苦味、辛味,主要归经依次是脾、胃、肝、肺经。即以甘温之补气药补脾益肾,辛温之理气药理中疏肝宣肺以行气化湿,苦寒之清热药清热凉血、燥湿解毒,甘淡之利水渗湿药泻脾胃与大肠之湿浊,甘温之活血药化瘀消肿。全国名老中医王庆其教授认为大肠息肉的重要成因即为正虚邪积,正虚为脾胃虚寒、脾胃气虚、脾肾阳虚,积为瘀血、痰湿、热毒,治疗当补其虚而化湿浊、行瘀浊、解积毒[21]。

在支持度为10%时,CRP用药主要包括了补气药、祛湿药、清热药、理气药、活血药。在支持度为15%时,CRP以补气药为主,兼有利水渗湿药、活血化瘀药、清热药、理气药,其核心用药进一步凸显。在支持度为20%时,CRP用药以参苓白术散(党参、茯苓、白术、甘草、薏苡仁)为基础。韩树堂教授辨治大肠息肉即多选用参苓白术散化裁,补中气,渗湿浊,强土固本,养正消积[22]。

治疗CRP大肠湿热证的核心用药为白头翁汤合参苓白术散加减,黄连、黄柏、马齿苋、白花蛇舌草、败酱草、地榆清热燥湿解毒,白术、茯苓、甘草、薏苡仁健脾渗湿,浙贝母清热化痰散结,诸药合用清解大肠之湿、热、毒。治疗CRP脾肾阳虚证的核心用药为四神丸合真人养脏汤加减,附子、肉豆蔻、吴茱萸、炮姜、干姜、五味子温肾暖脾,党参、人参、白术益气健脾,陈皮、枳壳、砂仁行气消滞,全方脾肾兼顾、补而不滞,使湿浊得温而化、血瘀得温而行。牛兴东教授认为大肠息肉的扶正治疗应健脾温肾,自拟的肠息化积汤以四神丸合真人养脏汤为基础[23]。治疗CRP脾虚湿瘀证的核心用药为参苓白术散加味,参苓白术散加黄芪、泽泻以健脾渗湿,莪术、三七活血化瘀消积,本方补脾利湿与活血并用,以补脾利湿为主,使脾胃自健而诸症除。此方与名中医罗云坚教授防治大肠息肉经验方之息肉消汤相似[24]。

综上所述,在治疗CRP时,需要明确其本虚标实、虚实夹杂的内在病机特点,重视其气虚、阳虚、湿、热、瘀血、气滞的病理本质,应主以健脾渗湿之法,以参苓白术散为主方加减,辅以温补、清热、活血、理气等法,从而充养脾肾之体,祛湿化瘀,恢复消化系统的稳定环境,为大肠气机运行、功能运转创造条件。

利益冲突声明:无。