桃核承气汤治疗脑出血疗效及安全性的Meta分析

刘 芹 邹傲霜 邓敏贞 刘建仁

(1 广州中医药大学,广州,510405; 2 广东省中医院,广州,510405; 3 广州中医药大学第一附属医院,广州,510405)

脑出血属于一种原发性非外伤性脑实质内出血,其特征是闭合颅腔内血量过多,病死率高,30%～40%的脑出血患者死于急性期,即使患者在脑出血发作中幸存,脑实质内产生的血肿也会引发一系列不良事件,导致继发性损伤和严重的神经功能缺损,给患者造成身体及精神上的巨大痛苦和沉重的经济负担[1]。脑出血后继发损害的主要原因是脑组织水肿,可使病情恶化,严重者可致死[2]。要尽快地恢复神经功能,缓解脑组织的受压情况,就必须加快血肿的吸收。目前脑出血单用西药的治疗效果有限。研究表明,桃核承气汤联合西药能更有效地治疗脑出血。

目前针对桃核承气汤联合西医常规治疗脑出血性疾病的疗效开展了多项随机对照试验(Randomized Controlled Trials,RCTs),不足的是,单个研究的样本量有限,且不同研究之间结果存在不一致性。因此,本Meta分析收集了桃核承气汤治疗脑出血的RCTs,旨在探讨桃核承气汤对于治疗脑出血性疾病的疗效和安全性,为桃核承气汤的临床使用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索了4个英文数据库包括PubMed(National Library of Medicine)、EMBASE(Excerpt Medica Database)、Cochrane Library、Web of Science,4个中文数据库包括国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine,CBM)等;检索自建库至2021年10月15日的相关文献。中文检索关键词包括“桃核承气汤”和“脑出血”“脑出血性疾病”“出血性脑血管意外”“出血性脑病”“脑溢血”;英文检索关键词为Taohe Chengqi Decoction、cerebral hemorrhage、hemorrhagic encephalopathy、hemorrhagic cerebrovascular accident。此外,在ClinicalTrials.gov上检索未发表的试验;在纳入的研究中继续检索其引用的参考文献。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 RCTs,不限制干预时间及研究的样本量。

1.2.2 研究对象 符合全国第4届脑血管疾病会议制定对于脑出血的诊断标准[3]。

1.2.3 干预措施 观察组为桃核承气汤联合西医常规治疗;对照组予以西医常规治疗。

1.2.4 质量评价标准 以Cochrane系统评价手册5.1.0版本的评价标准为参考[4],2个评估者独立按照手册的标准对7个条目依进行“低风险”“不清楚”“高风险”归类。

1.2.5 结局评价指标 有效率、脑出血量、脑出血症状评分、炎症指标[C反应蛋白(C-reactive Protein,CRP)和降钙素原(Procalcitonin,PCT)水平]和不良反应。

1.3 排除标准 1)诊断不符合;2)除桃核承气汤加减口服及西医常规治疗外,还包括其他干预措施的文献;3)内容或数据不全;4)重复发表。

1.4 诊断标准 全国第4届脑血管疾病会议的诊断标准[3]。

1.5 资料提取 文献数据提取内容包括以下方面:1)文献的一般资料及研究特征;2)结局指标,包括有效率、脑出血量、脑出血症状评分、炎症指标和不良反应。资料不全时通过电子邮箱联系作者,并在ClinicalTrials.gov搜索相关信息。

1.6 统计分析 采用Stata12.0软件进行数据统计分析,加权均方差(Weighted Mean Difference,WMD)用于脑出血量、脑出血症状评分、CRP和PCT水平等连续型变量数据,相对危险度(Relative Risk,RR)用于二分类变量数据;计算95%置信区间(Confidence Interval,CI)和P值,P<0.05为差异有显著意义。用纳入研究间的异质性进行异质性评估(Q统计量和I2值),并根据I2选择合适的效应模型对效应量进行合并。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步筛选文献共获得了687项研究,其中重复的研究有145项且已经被剔除;复筛27项研究,排除其中16项研究,排除文献包括2项属于综述的研究,5项研究内容不符的文献,3项研究设计不符的研究,4项研究干预措施不符的文献和2项未报告结局指标的研究。11项RCTs研究被最终纳入本荟萃分析[5-15]。见图1。

图1 纳入文献筛选流程

2.2 纳入研究表 最终纳入了11项RCTs(n=811)[5-15];各研究样本量在40～157例之间,随访时间在7 d至4周;平均年龄在51.17～69.56岁;平均血肿体积17.1～25.2 mL。见表1。

表1 纳入研究的基本情况

2.3 质量评估 1)随机序列的产生:3项研究被划分为“高风险”,因为这3项研究均未描述随机分组的情况;2项研究被划分为“低风险”;其余6项研究被归为“不清楚”。2)11项研究均未描述施盲情况,且2组给药方式不同破盲可能性大,因此关于分配隐藏、实施者和参与者施盲、结局评估中的盲法这3个条目均评估为“高风险”。3)不全结局数据均为“低风险”。4)选择性报道:11项研究被归类为“不清楚”,因为这11项研究的具体研究方案均无法获得。5)关于其他偏倚:本荟萃分析最终纳入的11项研究均无明显的其他偏倚来源,因此被归类为“低风险”。见表2。

表2 纳入研究的质量评估结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 主要结局指标 1)治疗有效率的Meta分析:对7项研究进行了异质性检验(P=0.838;I2=0%)[6,8,10,12-15],7项研究间异质性较小运用固定效应模型合并后发现桃核承气汤联合西医常规观察组对于治疗脑出血的有效率高于单纯使用西医治疗的对照组,差异有统计学意义(RR=1.12,95%CI为1.05～1.19,Z=3.65,P<0.001)。见图2。

图2 桃核承气汤治疗脑出血有效率的森林图

2)脑出血量的变化:对5项研究进行异质性检验(P=0.042;I2=59.6%)[5,7,9,11,13],研究间异质性大运用随机效应模型的结果表明5项研究合并,发现桃核承气汤组降低脑出血量的作用优于对照组,差异有统计学意义(WMD=-3.88,95%CI为-5.14～-2.61,Z=6.02,P<0.001)。见图3。

图3 桃核承气汤治疗脑出血对患者脑出血量影响的森林图

2.4.2 次要结局指标 1)脑出血症状评分:3项研究报道了症状平均评分[12-13,15],2项研究报道了NIHSS评分[9,11],其中有2项研究报道了中风症状积分[8-9]。对3项研究异质性检验的结果提示,纳入的这3项研究间的异质性大(P<0.001;I2=96.9%)[12-13,15]。合并结果发现桃核承气汤组降低脑出血症状评分的作用优于对照组,差异有统计学意义(WMD=-3.72,95%CI为-7.38～-0.06,Z=1.99,P=0.046)。见图4。

图4 桃核承气汤治疗脑出血对患者脑出血症状评分影响的森林图

2)炎症指标:1项研究报道了试验前后炎症指标的变化情况[10],因此选用固定效应模型进行Meta分析。桃核承气汤组较对照组而言能显著降低血清CRP和PCT水平,差异有统计学意义(CRP为WMD=-11.47,95%CI为-17.82～-5.12,Z=3.54,P<0.001;PCT为WMD=-1.92,95%CI为-2.75～-1.09,Z=4.56,P<0.001)。见图5。

图5 桃核承气汤治疗脑出血对患者炎症指标影响的森林图

3)不良反应:仅有1项研究报道了不良反应发生率[10],桃核承气汤组未增加不良反应发生率。

2.4.3 发表偏倚分析 对治疗有效率进行了发表偏倚分析,Begg′s检验(P=0.368)和Egger′s检验(P=0.114),检验结果表明有效率结局指标的荟萃分析结果稳健,存在发表偏倚的可能性小。见图6。

图6 桃核承气汤治疗脑出血有效率的发表偏倚

3 讨论

本Meta分析结果表明,桃核承气汤治疗脑出血能显著提高治疗有效率,减少脑出血量、脑出血症状评分、血清CRP和PCT值,且未增加不良反应发生率。

脑出血性疾病占所有脑卒中的20%～30%,脑出血性疾病的病死率及致残率高,而其治疗方案及临床疗效却相对有限[16-17]。目前临床上西医治疗主要采取的治疗方案包括超早期止血处理、控制血压及颅内高压、采用脑室内组织型纤溶酶原激活剂进行溶栓治疗以及进行颅脑微创手术等[18];然而,目前西医内科治疗脑出血性疾病的疗效有限,而外科手术治疗需要严格把控手术指征且有手术风险,在临床上使用均有一定的局限性[19]。

脑出血性疾病属于中医的中风范畴。中风发病的病机多为气机逆乱,上冲犯脑。桃核承气汤属于经方,临床上常用于治疗中风。桃核承气汤组方严明精简,全方由桃仁、大黄、芒硝、桂枝、甘草等5味药物组成,属于理血剂,有解热逐瘀之效[20]。本Meta分析汇总了11项有关桃核承气汤治疗脑出血性疾病的RCTs,结果表明桃核承气汤治疗脑出血能提高治疗有效率,减少脑出血量、脑出血症状评分,降低血清CRP和PCT水平。脑出血时,颅脑正常解剖结构被破坏且出血局部压力增大,血肿进一步扩大则主要是与脑出血肿块相关的机械损伤的结果。继发性损伤在很大程度上归因于脑出血,并且可能取决于初始血肿体积、脑室体积或患者年龄。血肿的细胞毒性、氧化应激等病理因素均可以不可逆转地损害神经血管脑组织,可产生血-脑屏障损害、脑水肿以及脑细胞死亡等一系列病理过程[21-22]。可见,桃核承气汤可以减少出血量、减少脑水肿,有利于减少有害的病理过程,从而实现更快和更有效的脑功能恢复。此外,炎症反应也是脑出血疾病中的重要病理机制。大脑中含有大量的吞噬细胞以及数量非常丰富占总胶质细胞的10%～15%的小胶质细胞,这些细胞在脑出血后几分钟内被激活。脑出血后激活的小胶质细胞可以产生大量的趋化因子和炎症介质,炎症信号转导涉及不同分子和细胞类型,主核因子κB协调,这有助于将血源性炎症细胞募集到脑出血损伤部位[21]。本研究表明桃核承气汤可以改善炎症反应,降低血清CRP和PCT等炎症指标水平,有利于改善病情。既往研究也表明,桃核承气汤能降低血糖、血脂及纤维蛋白原水平,可抗血小板聚积,利于脑血流速度的维持,避免脑血栓进一步扩大,可以起到保护脑组织、促进神经功能恢复的作用;此外桃核承气汤可以提高抗凋亡基因的表达,进而保护继发性的神经元损伤[23]。

本研究局限性包括纳入的RCTs数量有限且其质量普遍偏低,干预周期较短,远期疗效及安全性数据缺乏;此外,部分结局指标如脑出血量的变化和脑出血症状评分的异质性较高,这可能与不同研究中受试者的年龄、脑出血严重程度、症状评分量表不同有关,且脑出血症状评分评估过程中可能受主观因素影响,因此对异质性较大的研究结果应谨慎,有望更高质量的RCTs进一步探讨论证。此外,仅有李敏捷等[9]对脑出血性疾病的死亡率进行了报道,未来更多的研究应当增加死亡率作为结局指标。最后,仅施伟国[10]的研究报道了桃核承气汤治疗脑出血的不良反应,期待今后的研究能进一步探讨中药(桃核承气汤)治疗脑出血的安全性问题。

综上所述,本Meta分析结果表明,桃核承气汤治疗脑出血能显著提高治疗有效率,减少脑出血量、脑出血症状评分,降低血清CRP和PCT水平,且未增加不良反应发生率;上述结论有待更多高质量的RCTs进行验证。

利益冲突声明:无。