rhG-CSF在血液肿瘤粒细胞减少症的临床应用分析*

廖乙媚，彭水华，黄文浩，龚倩，杨赵，黄毅

（1.贵港市人民医院 药学部，广西 贵港 537100；2.湖南省肿瘤医院 药学部，湖南 长沙 410006；3.贵港市人民医院 检验科，广西 贵港 537100；4.贵港市人民医院 血液内科，广西 贵港 537100）

粒细胞减少伴发热是血液恶性肿瘤化疗过程中常见的并发症之一，持续的中性粒细胞缺乏引起化学药物减量或延迟化疗，最终影响抗肿瘤治疗的疗效［1］。有研究［2］结果显示，血液肿瘤合并粒细胞减少患者感染率高达达到65.06%，可引起脓毒综合征、感染性休克、甚至死亡等严重并发症。重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）是一种人工合成的促进中性粒细胞增殖、分化、激活的细胞因子，主要用于细胞毒类化疗药物治疗后出现的中性粒细胞减少症的治疗。rhG-CSF 具有细胞系特异性，作用于骨髓中粒细胞系的造血干细胞，促进其分化和增殖，加速成熟中性粒细胞的生成，缩短中性粒细胞成熟时间并促进其从骨髓向外周血释放，增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力、吞噬作用和杀菌能力，从而使外周血中性粒细胞增加［3］。rhG-CSF 能有效缓解恶性肿瘤患者化疗后出现的中性粒细胞缺乏症，显著增加白细胞及中性粒细胞的含量，缩短粒细胞缺乏症发生的时间，减少了感染的机会，更有利于患者化疗顺利进行，提高治疗的疗效，降低死亡率。本研究通过回顾性分析贵港市人民医院65 例血液肿瘤合并粒细胞减少伴发热患者的的基本特征、rhG-CSF 使用情况，旨在探索血液肿瘤因化疗引起的中性粒细胞减少症rhG-CSF 疗程及影响因素，为临床合理用药提供依据及指导意见。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集贵港市人民医院于2015 年6 月至2022年6 月收治的血液肿瘤化疗后合并中性粒细胞减少且应用rhG-CSF 治疗的65 例患者为研究对象。其中男37 例（56.92%），女28 例（43.08%）；年龄15～74 岁，平均（47.42±14.29）岁；平均体重指数（BMI）（22.30±4.09）kg/m2；rhG-CSF 平均持续疗程时长（12.80±7.79）d。

1.2 纳入标准

所有患者均由病理学确诊为血液恶性肿瘤；均接受化疗；中性粒细胞含量<2.0×109/L；rhGCSF 的用法用量均为300 μg，1 次/d；临床资料完整的患者。

1.3 排除标准

排除死亡病例；排除临床质料不全的患者；排除血项指标检查数据不完整的患者；排除未化疗的患者；排除未使用rhG-CSF 的患者；排除rhG-CSF 的用法用量不正确的患者。

1.4 方法

1.4.1 研究方法 资料收集：收集患者的基本信息，包括姓名、性别、年龄、身高、体重、体表面积（BSA）、BMI、基线中性粒细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量，rhG-CSF疗程。

分析方法：将应用rhG-CSF 的患者分为长疗程组（用药疗程>5 d）和短疗程组（用药疗程≤5 d），比较两组的性别、年龄、BMI、基线中性粒细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量确定影响疗程长短的相关因素。

1.4.2 rhG-CSF 的使用方法 rhG-CSF 采取皮下注射给药；给药剂量：300 μg，1 次/d；给药时机：化疗结束后24 h。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0 版统计软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较使用独立样本t检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较使用χ2检验。以疗程作为因变量，将单因素中P<0.2 的相关指标纳人协变量进行Logistic 回归分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响血液肿瘤合并粒细胞减少患者应用rhGCSF 疗程单因素分析

长疗程组和短疗程组的性别、年龄、BMI、基线中性粒细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量差异均无统计学意义（P>0.05）。长疗程组基线白细胞计数明显低于短疗程组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 影响血液肿瘤合并粒细胞减少患者应用rhG-CSF疗程单因素分析（例）

2.2 影响血液肿瘤合并粒细胞减少患者应用rhGCSF 疗程多因素分析

以疗程（即长持续时间组和短持续时间组）为因变量，以单因素分析中P<0.2 的年龄、BM1指数、基线中性粒细胞、白细胞作为协变量纳入Logistic 回归模型中。通过Logistic 回归分析，确定年龄、基线白细胞计数为血液恶性肿瘤合并粒细胞减少患者应用rhG-CSF 疗程的独立影响因素（P<0.05）。见表2。

表2 影响血液肿瘤患者应用rhG-CSF 疗程因素Logistic 回归分析

3 讨论

本研究共纳入血液肿瘤化疗后合并中性粒细胞减少症患者65 例，其中男性37 例（56.92%），女性28 例（43.08%），平均年龄（47.42±14.29）岁，BMI（22.30±4.09）kg/m2，平均疗程（12.80±7.79）d。本次研究将患者分为长疗程组（用药疗程>5 d）和短疗程组（用药疗程≤5 d）。本研究显示长疗程组基线白细胞计数明显低于短疗程组（P<0.05）。通过多因素Logistic 回归分析，确定年龄的分布、基线白细胞含量为血液肿瘤合并粒细胞减少症患者应用rhG-CSF 疗程的独立影响因素（P<0.05）。

既往研究［4］认为接受化疗的癌症患者发生粒缺伴发热的危险因素包括高龄、体况不佳、疾病进展、某些合并症、基线血细胞计数低、体表面积/体重指数低等。黄思思［5］对118 例癌症化疗患者应用rhG-CSF 持续时长的相关因素进行探讨，结果显示年龄>65 岁的癌症化疗患者应用rhG-CSF药物持续时间要长于年龄≤65 岁的癌症化疗患者（χ2=5.74,P=0.017），考虑其原因是年龄>65 岁的癌症化疗患者免疫低下，合并基础疾病多，对化疗抵抗力差。一项对非霍奇金淋巴瘤的研究［6］认为≥65岁的患者因粒缺伴发热（FN）住院的风险较高（P<0.001），尤其在第一个化疗周期中最为明显。因此认为针对年纪较大的患者，通常使用较低剂量的治疗，以尽量减少FN 及其并发症的发生，同时针对粒细胞减少症的治疗rhG-CSF 疗程要更长。

一项针对乳腺癌发生FN 风险的预测模型研究结果显示，淋巴细胞绝对计数≤1.5×109/L 和中性粒细胞≤3.1×109/L 发生FN 的风险最高［7］。另一项针对老年乳腺癌患者的研究发现，从第1 周期到第2 周期，白细胞计数、绝对中性粒细胞计数或血红蛋白的下降是后续周期中FN 的显著预测因素［8］。本次研究发现基线白细胞含量≤1.0×109/L是血液恶性肿瘤合并粒细胞减少患者应用rhG-CSF疗程的独立因素（P<0.05），与之前的研究结果一致。目前认为低中性粒细胞计数、低白细胞计数的患者使用rhG-CSF 疗程更长的原因是由于基线粒细胞在一定的程度上反映了患者的基础骨髓功能，rhG-CSF 主要是作用于骨髓中粒细胞系的造血干细胞，促进其分化和增殖，加速成熟中性粒细胞的生成，恢复血液恶性肿瘤患者机体内的粒细胞、白细胞的水平，而患者机体内的粒细胞、白细胞含量低，是由于机体产生粒细胞、白细胞的能力下降，虽然患者在持续用药，但是在短时间内外周血要恢复到正常水平并不容易［9-10］。

虽然本次单因素的研究结果提示BMI 与rhGCSF 疗程无统计学相关性，但在CHAN 等［11］的研究中发现低BMI（BMI<23 kg/m2）与粒缺伴发热的高风险相关（=4.4,95%CI：1.65～12.01,P=0.003）。另四项研究［6,11-13］证实，低BMI 患者和低体表面积患者（低BAS）是发生FN 或FN 相关住院的危险因素。PETTENGELL 等［14］的研究表明在第1 周期中，较高的体重对FN 的发生有保护作用（=0.62,95%CI：0.43～0.89,P=0.01），这很可能反映了与剂量上限或在剂量计算中使用理想体重相关的传递剂量强度的降低［15-17］。值得注意的是，美国临床肿瘤学会（ASCO）临床实践指南对于肥胖成人癌症患者药物剂量选择时推荐患者接受基于体重或BSA 全剂量，特别是在治疗目的是治愈时［16］。因此在本次研究中仍把BMI 纳入Logistic回归模型中，但本研究结果显示BMI 并非血液肿瘤合并粒细胞减少症患者应用rhG-CSF 疗程的独立影响因素。考虑与研究纳入的患者异质性较大有关，需扩大样本进一步研究证实BMI 对rhGCSF 疗程的影响。在本次研究中，BMI、性别、血小板计数、血红蛋白含量在血液恶性肿瘤合并粒细胞减少应用rhG-CSF 长疗程组和短疗程组间比较均差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述，对于血液肿瘤合并粒细胞减少患者，血液肿瘤粒细胞减少症患者应用rhG-CSF 平均疗程为（12.80±7.79）d，年龄较大、基线白细胞含量低的患者应用rhG-CSF 的疗程要更长。临床医师在应用rhG-CSF 治疗粒细胞减少症时，要格外关注高龄、低基线白细胞计数、低中性粒细胞计数的患者，针对高龄患者在保证疗效的同时采取低于标准计量的治疗策略，以保证治疗的安全性及耐受性。