唑来膦酸注射液对2型糖尿病合并骨质疏松患者骨密度的影响及治疗机制研究*

王顺阁，田伟华

（平顶山市第二人民医院 1.内分泌科；2.重症医学科，河南 平顶山 467000）

糖尿病为临床十分常见的代谢性疾病，其发病考虑与患者个人不良生活、饮食习惯密切相关。根据症状表现不同，临床主要将糖尿病患者分为两种类型，其中1 型糖尿病（T1DM）多见于青少年群体，2 型糖尿病（T2DM）多见于成年群体［1］。目前认为，T2DM 是多种心脑血管病发病的危险因素，除多饮、多食、多尿、短期内体重减轻等典型症状外，随病情进展，T2DM 患者还可并发一系列神经系统、免疫系统疾病。骨质疏松是目前老年群体常见疾病之一，近年随我国全面步入人口老龄化社会，临床骨质疏松的患病率正呈逐渐上升趋势［2］。目前认为年龄增长、骨量及骨密度水平下降时原发性骨质疏松发病的主要原因，而对于糖尿病性骨质疏松患者来说，其发病考虑与机体长期处于高血糖状态及自身胰岛素抵抗密切相关［3］。对糖尿病性骨质疏松进行有效防治是降低老年T2DM 患者发生骨折风险的重要举措，对提升患者生活质量有重要意义［4］。唑来膦酸为一种双膦盐酸类抗骨质疏松药，为进一步优化此类患者的用药方案，实现对T2DM 骨质疏松的有效治疗，本研究主要探讨唑来膦酸注射液对改善T2DM合并骨质疏松患者骨密度的影响，并分析其药理机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析平顶山市第二人民医院2020 年5 月至2022 年2 月收治的131 例T2DM 合并骨质疏松患者为研究对象，采用抽签法，将入组患者分别列为试验组（66 例）和对照组（65 例）。试验组中男32 例，女34 例；年龄62～78 岁，平均（70.16±0.23）岁；T2DM 病 程3～8 年，平均（5.52±0.14）年；体重指数（BMI）22.00～25.00 kg/m2，平均（23.52±0.15）kg/m2；入院时糖化血红蛋白（HbA1c）基线水平7.5%～9.5%，平均（8.52±0.11）%。对照组中男31 例，女34 例；年龄60～80 岁，平均（70.11±0.25）岁；T2DM 病程4～7 年，平 均（5.53±0.16）年；BMI 22.50～24.50 kg/m2，平均（23.55±0.12）kg/m2；入院时HbA1c 基线水平7%～9%，平均（8.31±0.12）%。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本次研究已获得医院伦理委员会批准（Q0021）。

纳入标准：①入组患者均符合《国家基层糖尿病防治管理指南（2018）》［5］中T2DM 临床诊断要点；②符合《中国老年骨质疏松诊疗指南（2018）》［6］中骨质疏松的诊断雅要点；③入院时HbA1c 基线水平均在7%及以上；④T2DM 病程均在3 年及以上；⑤均已知悉此次研究相关试验内容，均同意且自愿参与研究，已签署相关同意书。

排除标准：①经临床诊断为1 型糖尿病（T1DM）患者；②自身存在原发性骨质疏松症患者；③存在肝肾功能异常相关疾病者；④存在代谢功能异常相关疾病者；⑤恶性肿瘤者；⑥伴精神、认知障碍性疾病者；⑦依从性差，不愿配合完成研究者。

1.2 方法

对照组仅予以常规治疗，试验组采用唑来膦酸注射液配合治疗，治疗10 d 后评估疗效。

常规治疗如下：①首先予以口服二甲双胍缓释片（天方药业有限公司生产；国药准字H20 031225；规格：0.5 g）及胰岛素（丹麦诺和诺德公司生产；国药准字J20 140140；规格：3 mL∶300 单位）皮下注射进行常规降糖治疗，二甲双胍0.5 g/次，3 次/d，胰岛素针日注射剂量为（体重×0.5），3 次/d；②根据症状表现予以针对性降压、调脂、补液及营养支持等基础治疗；③后予以患者口服碳酸钙D3（惠氏制药有限公司生产；国药准字H10 950029；规格：每片含碳酸钙1.5 g，维生素D3125 国际单位），一片/次，2 次/d；同时予以口服骨化三醇软胶囊（正大药业有限公司生产；国药准字H20 030491；规格：0.25 μg）治疗，0.25 μg/次，1 次/d。唑来膦酸注射液（扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司生产；国药准字H20 183098；规格：100 mL∶5 mg）用法用量：在以上治疗基础上，予以本组患者唑来磷酸静脉注射液100 mL，静脉缓慢滴注，给药前后需要充分水化。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗效果 ①于治疗前、治疗后检测并对比两组患者的空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h FBG）、等血糖指标，统一采集患者外周静脉血经抗凝、离心后将血清样本，统一送入日立008AS 流水线全自动生化分析仪中，HbA1c 采用G8 东曹全自动糖化血红蛋白分析仪，经免疫比浊法检测上述血糖水平。②于治疗前、治疗后采用美国Hologic 公司生产的双能X 射线骨密度仪（型号AST-00409）检测并对比两组患者的Ward 三角区、股骨、腰椎骨密度水平。③于治疗前、治疗后检测并对比两组患者的骨保护素（OPG）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、1 型胶原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）等骨代谢指标，检测样本及设备同上，检测方法为酶联免疫吸附测定（ELISA）。

1.3.2 治疗安全性 于治疗后开展为期6 个月的短期随访，统计并对比两组患者治疗后的药物相关副反应发生情况，包括体征波动、肝肾受损、发热头痛、腰背疼痛等四种。

1.4 统计学方法

数据均采用SPSS 22.0 软件处理。计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组比较采用方差分析，两两比较采用t检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖水平比较

两组患者治疗前后的FBG、2 h FBG、HbA1c水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖水平比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血糖水平比较（±s）

2.2 两组患者治疗前后骨密度水平比较

治疗前，两组患者骨密度水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，试验组的Ward 三角区、股骨、腰椎骨密度水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后骨密度水平比较（±s,g/cm）

表2 两组患者治疗前后骨密度水平比较（±s,g/cm）

2.3 两组患者治疗前后骨代谢水平比较

治疗前，两组患者的骨代谢水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，试验组的OPG、BALP 高于对照组，β-CTX 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后骨代谢水平比较（±s）

表3 两组患者治疗前后骨代谢水平比较（±s）

2.4 两组患者治疗安全性比较

随访期间，试验组的药物相关副反应发生率［9.09%（6/66）］ 略高于 对照组 ［7.69%（5/65）］，但差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 两组患者随访期间药物相关副反应发生率比较［n(%)］

3 讨论

与T1DM 患者相比，T2DM 在临床更为常见，在所有糖尿病患者中，T2DM 发病率可高达95%。随病情进展，T2DM 患者因机体长期处于高血糖状态及胰岛素抵抗症状，其并发骨质疏松的风险会明显升高，有数据显示，临床T2DM 患者并发骨质疏松的几率可超过50%［7］。胰岛素分泌异常可导致T2DM 患者骨骼功能因钙、磷、镁等微量元素吸收不足而下降，当患者骨形成速度落后于骨吸收速度，且骨合成功能受到明显抑制者，则可引发骨质疏松［8］。且随骨脆性增加，T2DM 合并骨质疏松患者发生多种部位骨折风险也会相应升高，此并发症除可对其生活质量产生严重影响外，还会增加患者治疗难度、延长治疗周期，具有一定致残、致死风险，可导致患者面临较高的不良预后发生风险［9］。因此类患者体内的缺乏维生素D及碳酸钙物质严重匮乏，既往临床除对此类患者实施积极降糖、降压、调脂及营养支持的基础治疗外，还会通过予以患者服用碳酸钙D3 及骨化三醇对其骨钙水平进行提升，从而实现对此类患者的治疗［10］。但临床实践表明［11］，上述用药方案仅可实现对患者骨钙水平的补充，其治疗效果并不理想，且多数患者服药后可出现不同程度的骨关节及肌肉疼痛表现。如何对T2DM 合并骨质疏松进行有效治疗已成为目前临床研究的重要课题。

唑来膦酸注射液为第三代双磷酸化合物，其成分中含有氮离子，可直接作用于人体骨骼，产生较为显著的抗骨质疏松效果。本研究结果显示，两组治疗后的FBG、2 h FBG、HbA1c 水平均有降低，但两组在不同用药方案下治疗后的相关血糖指标并差异无统计学意义（P>0.05），提升在予以T2DM 合并骨质疏松患者常规降糖治疗后应用唑磷酸钠配合治疗并不会影响到其血糖水平，但相比之下，试验组治疗后的Ward 三角区、股骨、腰椎骨密度水平均高于对照组（P<0.05），提示唑来膦酸对提升患者骨量及骨密度水平有重要作用。唑来膦酸可对人体骨骼产生高选择性作用，且其对于骨矿化物的亲和度较高，经注射给药后可被骨组织迅速吸收，经直接与矿化物表面相结合后，可直接进入骨转化活跃期，进而破坏破骨细胞内部结构及ATP 酶活性，抑制破骨细胞形成，避免其介导的骨吸收发生［12］。研究指出［13］，糖尿病性骨质疏松发病机制在于骨吸收增加、骨形成减少方面。目前临床认为，OPG、BALP 是骨形成的重要标志物，可有效反应骨形成活性，而β-CTX 是骨吸收的重要标志物，β-CTX 水平升高提示患者体内破骨细胞的骨吸收活性增强［14］。而本研究中，试验组治疗后的OPG、BALP 高于对照组，BALP、β-CTX 水平均低于对照组（P<0.05），可见通过注射唑来膦酸对骨吸收进行有效抑制后，也可进一步促进骨形成。相关药代动力学研究表明［15］，唑来膦酸具有较长生物半衰期及较高生物利用度，经静脉注射给药后药物可迅速被骨组织吸收，且在稳定血药浓度后也可维持原形态经肾脏直接代谢。本研究结果显示，试验组经此药治疗后的药物相关副反应发生率［9.09%（6/66）］略高于对照组［7.69%（5/65）］，但差异无统计学意义（P>0.05），提示在T2DM 合并骨质疏松患者的临床治疗中联合应用此药并未明显增加药物副反应发生风险，安全性较高。

综上所述，在T2DM 合并骨质疏松患者的常规治疗中联合应用唑来膦酸注射液可在不影响降糖效果同时，可促进患者骨密度、骨代谢指标改善，具有显著疗效，且经应用此药未明显增强药物副反应发生风险，安全性较高，其作用机制主要在于对破骨细胞及骨吸收的有效抑制并促进骨形成方面。