根治性放化疗中ENI应用对初治食管鳞状细胞癌患者临床预后的影响

杨利姣，任军生，张英英，冯晓娜，殷星

（1.邯郸市第一医院 肿瘤一科，河北 邯郸 056002；2.河北工程大学附属医院 肿瘤二科，河北 邯郸 056002）

食管癌主要临床治疗手段包括手术、放疗及化疗，对于临床分期较晚、高龄、合并多种基础疾病或不愿接受手术者首选根治性放化疗［1］。尽管近年来放疗技术及化疗方案不断优化，但食管癌患者临床预后改善并不令人满意［2］。放疗目前已进入精准治疗时代，但有关食管癌患者剂量和照射范围选择仍无明确标准，特别在选择性淋巴结照射（ENI）方面尚存较多争议［3］。以往研究证实ENI 可部分改善食管癌患者临床预后，但在生存时间或治疗失败相关危险因素方面亦尚无定论［4］。基于以上证据，本文回顾性分析邯郸市第一医院、河北工程大学附属医院2011 年1 月至2019 年1 月收治行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者共358 例临床资料，探讨根治性放化疗中ENI 应用对初治食管鳞状细胞癌患者临床预后的影响，旨在为后续临床治疗策略制定提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究纳入邯郸市第一医院、河北工程大学附属医院2011 年1 月至2019 年1 月收治行ENI治疗食管鳞状细胞癌患者共358 例，其中男283例，女75 例；年龄42～85 岁，中位年龄65.0 岁；放疗前可常规进食70 例，可进软质或流质饮食288例；大体肿瘤体积（GTV）最大半径0.8～6.7 cm，中位值3.0 cm；GTV 最大横径1.6～6.7 cm，中位值3.5 cm；GTV 长度2.2～25.3 cm，中位值6.8 cm；GTV 体积4.8～135.1 cm3，中位值30.9 cm3；GTV 体积/长度为1.4～13.5 cm2，中位值4.9 cm2；同时接受化疗142 例，包括同步化疗74 例，序贯化疗68例，化疗周期1～8 个，中位值4.0 个。纳入标准：①病理组织学检查确诊食管鳞状细胞癌；②临床分期为T1～4N0～2M0［5］；③单发病灶；④接受根治性放/化疗；⑤卡诺夫斯基计分（KPS）评分≥70分；⑥临床资料完整。排除标准：①既往接受相关抗肿瘤治疗；②严重内科疾病或器官功能障碍；③精神系统疾病；④食管穿孔；⑤第二原发肿瘤。研究方案设计符合《赫尔辛基宣言》要求，且患者及家属签署知情同意书。

1.2 放疗方案

CT 模拟机下定位病变区域，图像数据输入eclipse 3 放疗计划系统，依据CT、食管钡餐造影及内镜检查结果勾画肿瘤原发病灶（GTV-T）；临床靶体积（CTV-T）为GTV-T 前后左右外放0.6～0.8 cm，上下外放2.0～3.0 cm；计划靶体积（PTV-T）为在CTV-T 基础上再外放0.5～1.0 cm；淋巴结转移灶靶区（GTV-N）指勾画转移淋巴结区域；计划靶体积-淋巴结（PTV-N）为在GTV-N 基础上外放0.4～0.5 cm。依据美国胸科学会（ATS）标准完成胸部淋巴结分组及临床靶区（CTV）-选择性淋巴引流区照射（ENI）；计划靶区（PTV）-ENI 为在CTV-ENI 基础上前后左右外放0.3～0.5 cm，上下外放1.2～1.5 cm。PTV-ENI 中位照射剂量为49.0 Gy（95%CI：45～53 Gy）；PTV-T 和PTV-N 中位照射剂量为60.0 Gy（95%CI：56～66 Gy）；同时保证双肺和心脏照射平均剂量分别<14.0 Gy，<24.0 Gy，脊髓最大剂量应<45.0 Gy。

1.3 评价标准

1.3.1 食管病变CT 测量标准 GTV-R 指CT 扫描层面病灶最大横断面半径；GTV-D 指CT 扫描层面病灶直径，如存在偏心性则尽量避开空腔；GTV长度指管壁厚度5 mm 以上全部层面食管长度。

1.3.2 疗效和治疗失败评估标准 采用食管钡餐造影联合CT 放疗近期疗效标准完成疗效评估进行治疗后的疗效评价。治疗失败包括淋巴结复发、食管复发及远处转移，根据复查超声、CT、MRI、PET/CT 及病理组织学诊断结果评价；其中影像检查考虑食管复发者采用内镜检查取得标本送检病理；将复查影像学资料传输进入3D 放疗计划系统评价食管病灶复发部位与原发灶关系；对于原发灶边缘病变可根据肿瘤中心位置确定是否属于原位复发。

1.4 随访情况

采用电话、门诊或住院病历查阅方式完成随访，前12 个月每3～6 个月随访1 次，之后每6～12个月随访1 次。随访截止时间为2021 年5 月31日。总生存时间指放疗开始至死亡或末次随访时间；无进展生存时间指放疗开始至肿瘤进展或死亡时间［5］。

1.5 统计学方法

选择SPSS 22.0 软件处理数据。计数资料以百分率（%）表示。采用χ2检验；计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25,P75）］表示，采用秩和检验；生存分析采用Kaplan-Meier 曲线，组间比较采用Log-rank 检验；生存预后多因素分析采用Cox 比例风险模型；复发风险多因素分析采用Logistic 回归模型。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效及生存预后分析

358 例患者治疗后完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及疾病稳定（SD）例数分别为126 例，226 例，9 例，客观缓解率（ORR）为97.49%；3 年和5 年总生存率分别为41.80%，27.64%，中位总生存时间为26.0 个月；3 年和5 年无进展生存率分别为31.85%，21.47%，中位无进展生存时间为19.0 个月。

2.2 行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者预后影响因素单因素分析

单因素分析结果显示，病变位置、伴声嘶、食管周围侵犯、病变造影长度、临床T 分期、临床N 分期、临床TNM 分期、GTV-D、GTV-V、GTV-V/L、接受化疗情况及疾病控制效果与行ENI治疗食管鳞状细胞癌患者总生存时间有关，差异有统计学意义（P<0.05）；病变位置、伴声嘶、食管周围侵犯、病变造影长度、临床T 分期、临床N 分期、临床TNM 分期、GTV-R、GTV-D、GTV-V、GTV-V/L、接受化疗情况及疾病控制效果与行ENI治疗食管鳞状细胞癌患者无进展生存时间有关，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者预后影响因素单因素分析 ［M（P25,P75）］

2.3 行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者预后影响因素多因素分析

Cox 比例风险模型多因素分析结果显示，病变位置、伴声嘶、临床N 分期、临床TNM 分期、GTV-D 及GTV-V/L 是行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者总生存时间独立影响因素（P<0.05）；病变位置、伴声嘶、临床TNM 分期及疾病控制效果是行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者无进展生存时间独立影响因素（P<0.05）。见表2。

2.4 治疗失败情况分析

358 例患者随访过程中出现复发150 例，远处转移122 例，其中复发和远处转移同时存在38 例；150 例复发患者中单纯食管复发128 例，单纯淋巴结复发8 例，食管和淋巴结同时复发14 例。

2.5 行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者复发影响因素单因素分析

将可能影响复发风险因素纳入单因素分析，结果显示食管周围侵犯、疾病控制效果、GTV-R及GTV-D 均与行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者复发有关（P<0.05）。见表3。

表3 行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者复发影响因素单因素分析（例）

2.6 行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者复发影响因素多因素分析

Logistic 回归模型多因素分析结果显示，食管周围侵犯、疾病控制效果及GTV-D 是行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者复发独立影响因素（P<0.05）。见表4。

表4 行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者复发影响因素多因素分析

3 讨论

大部分食管癌患者首次就诊即已进入中晚期，丧失手术根治切除机会；采用术前新辅助治疗可提高手术治疗比例，但绝大部分仍推荐接受根治性放/化疗［6］。国内外医学界对于食管癌患者根治性放疗时是否应行ENI 存在一定争议，有学者认为ENI 及累及野照射（IFI）能够提高靶区处方剂量及剂量体积，降低局部复发风险［7］；但另有报道证实［4］，ENI 及IFI 并未降低食管癌患者原位复发及总复发风险；同时IFI 对于相关淋巴结引流区非特异照射亦可达到预防目的。一项针对行ENI治疗食管癌患者回顾性报道提示［8］，3 年随访总生存率和无进展生存率分别达44%、33%。另一项研究则证实行ENI 治疗食管癌患者中位总生存时间达27.0 个月，3 年和5 年总生存率分别为42.0%、26%，且较行IFI 患者具有明显生存获益优势［9］；本次研究结果与以上报道相符。

本研究结果显示伴声嘶症状时行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者预后不良独立影响因素（P<0.05）；食管鳞状细胞癌患者伴声嘶症状可能与肿瘤病灶压迫喉返神经有关，同时该症状被认为是食管癌晚期重要症状。一项针对行根治性放化疗食管癌患者预后分析研究显示，无声嘶症状患者3 年总生存率、无进展生存率及无复发生存率均显著高于伴声嘶症状者，而伴声嘶症状还用于预测患者临床预后［10］。本次研究亦证实胸下段食管鳞癌患者治疗后生存预后往往更差，这可能与胸下段食管癌更易发生锁骨上淋巴结、腹主动脉旁以及腹腔丛淋巴结转移有关［11］。

GTV-D 已被证实与食管癌肿瘤浸润深度有关，同时AJCC/UICC 分期认为相较于GTV-V，GTV-D与临床T 分期关系更为密切，GTV-D 越大提示肿瘤浸润深度越深，分期越晚，故预后越差［12］。有报道显示行调强放疗（IMRT）治疗食管癌患者5 年总生存率为27%，病灶直径及GTV-T 均是患者临床预后独立影响因素，认为治疗前GTV-D 可用于肿瘤浸润严重程度评估［13］。因食管属于空腔器官，肿瘤多呈偏心性生长，故在肿瘤体积勾画及计算时可能存在一定程度误差，而CT 扫描勾画测量差异往往更为明显［14］。为降低勾画偏差本次研究选择GTV-V/L 指标进行评估，多因素分析结果显示GTV-V/L 是行ENI 治疗食管鳞状细胞癌患者长期预后独立影响因素。

食管病灶周围组织及气管侵犯往往提示病变累及范围较大，侵润深度较深，临床T 分期较晚；同时体积较大肿瘤往往存在明显乏氧问题，影响放疗敏感性及整体疗效［15］。本次研究多因素分析结果提示，疾病控制效果亦与食管癌患者生存获益独立相关。笔者观察到本次研究纳入患者复发类型以食管局部复发为主，有报道显示食管癌患者同步放化疗后肿瘤残留与复发模式有关，其中达CR 患者中未见照射野内淋巴结复发，据此认为ENI 有助于降低区域淋巴结复发风险［16］。另有研究证实ENI 相较于IFI 在降低根治性放疗食管癌患者局部复发率方面具有优势，其中ENI 组3 年治疗失败率为63%，而IFI 组则达73%，局部区域失败率则分别为48%、62%［17］，进一步证实食管癌根治放疗过程中中行ENI 有助于降低局部区域失败风险。

综上所述，食管鳞状细胞癌患者行ENI 治疗失败原因以复发为主；伴声嘶、临床N 分期、临床TNM 分期、GTV-D、GTV-V/L 及疾病控制效果与患者生存预后独立相关；同时伴食管周围侵犯、疾病控制效果不佳及GTV-D>2.9 cm 往往提示复发风险升高。