经典名方二冬汤研究概况

彭政忠 张丽艳 潘 梅 卢礼平 杨 桃 唐靖雯*

1.贵州中医药大学药学院，贵州 贵阳 550025；2.贵州威门药业股份有限公司，贵州 贵阳 550018

经典名方二冬汤出自于清代程国彭的《医学心悟》，是《古代经典名方目录(第一批)》第80首[1]，是《古代经典名方关键信息表(7 首方剂)》第7首[2]，具有润肺清胃的功效，主治上消。症见烦渴不止，小便频数，脉数无力等。处方由天冬二钱(去心)，麦冬三钱(去心)，花粉一钱，黄芩一钱，知母一钱，甘草五分，人参五分，荷叶一钱组成。二冬汤在临床上广泛应用，治疗糖尿病具有较好的临床疗效[3]，开发价值较大。文献报道经典名方二冬汤基本上为临床应用，其次为药理作用方面，但缺乏对其全方化学组成[4]、制备工艺、质量标准等方面的报道。因此，为了更加深入地开发经典名方二冬汤，全面了解其研究现况，本文通过中国知网论文数据库、中国知识产权局网站、国家中医药管理局网站，检索“二冬汤”“二冬膏”“二冬加减方”等关键关键检索词，对本方近二十年的文献进行分析，分析角度包括处方概况、药味组成及研究，以及制备工艺及质量控制、药理作用、临床应用、专利情况等方面，以期为二冬汤的后续研究提供参考。二冬汤研究概况思维导图如图1所示。

图1 二冬汤研究概况思维导图

1 处方概况

二冬汤处方现代折算计量为天冬7.46 g，麦冬11.19 g，天花粉3.73 g，黄芩3.73 g，知母3.73 g，荷叶3.73 g，人参1.87 g，甘草1.87 g；炮制规格：天冬、麦冬、天花粉等组成处方的8味药材，炮制品均为生品；用法用量：水煎服[2]。方中麦冬、天冬、天花粉养阴清肺，生津润燥；黄芩、知母、荷叶清除肺热；人参、甘草补益肺气。全方扶正祛邪并用，共奏养阴清热，生津止渴之效。

2 药味组成及研究

2.1 天冬 天冬为百合科植物天冬Asparaguscochinchinensis(Lour.)Merr.的干燥块根[2]。用于肺燥干咳，顿咳痰黏，腰膝酸痛，骨蒸潮热，内热消渴，热病津伤，咽干口渴，肠燥便秘[5]。天冬主要成分有氨基酸[6]、多糖[7]、皂苷[8]等。现代研究表明，天冬具有抗氧化、延缓衰老[9-11]、抗肿瘤[12-14]、抑菌抗炎[15-16]、降糖[17-18]、镇咳及祛痰[19]等药理作用。

2.2 麦冬 麦冬为百合科植物麦冬Ophiopogonjaponicus(L.f)Ker-Gawl.的干燥块根[2]。用于肺燥干咳，阴虚痨嗽，喉痹咽痛，津伤口渴，内热消渴，心烦失眠，肠燥便秘[5]。从麦冬中成功提取、分离出多种活性成分，包括70余种甾体皂苷类化合物，30余种黄酮类化合物，10余种多糖类化合物和多种挥发油、有机酸类物质[20]，其中甾体皂苷是麦冬的主要活性成分，其具有改善心脑血管疾病、抗衰老、抗肿瘤等多种作用[21]。

2.3 天花粉 天花粉为葫芦科植物栝楼TrichosantheskirilowiiMaxim.或双边栝楼TrichosanthesrosthorniiHarms的干燥根[2]。用于热病烦渴，肺热燥咳，内热消渴，疮疡肿毒[5]。目前从天花粉中分离得到的主要有蛋白质、多糖、皂苷、氨基酸等成分[22]，具有抗肿瘤、终止妊娠、降血糖、调节免疫等多种药理活性[23]。

2.4 黄芩 黄芩为唇形科植物黄芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根[2]。用于湿温、暑湿，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安[5]。黄酮及其苷类是黄芩的主要药效物质基础，目前黄芩中的黄酮及黄酮苷类成分有130余种，常见的化学成分包含黄芩素、查尔酮及二氢黄酮等[24]，其中黄酮及黄酮醇类有黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素等[25]；含有多种倍半萜木脂素苷类及二萜类化合物[26]。现代研究证明，黄芩具有抗疲劳[27]、抗菌抗炎[28-30]、抗肿瘤[31-32]、增强免疫功能[33]等药理作用。

2.5 知母 知母为百合科植物知母AnemarrhenaasphodeloidesBge.的干燥根茎[2]。用于外感热病，高热烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘[5]。知母的化学成分主要为皂苷类、双苯吡酮类、生物碱类[34]、氨基酸类[35]、黄酮类[36]、挥发油类[37]等化合物，具有抗血小板血栓、改善阿尔茨海默症、抗肿瘤、抗炎、解热等作用[38]。

2.6 荷叶 荷叶为睡莲科植物莲NelumbonuciferaGaertn.的干燥叶[2]。用于暑热烦渴，暑湿泄泻，脾虚泄泻，血热吐衄，便血崩漏[5]。荷叶化学成分主要为生物碱[39]、黄酮[40-41]、挥发油[42]等，具有减肥降脂、抗氧化、抑菌、止痉等多种功效[43]。

2.7 人参 人参为五加科植物人参PanaxginsengC.A.Mey.的干燥根和根茎[2]。用于体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴，内热消渴，气血亏虚，久病虚羸，惊悸失眠，阳痿宫冷[5]。人参主要化学成分有多糖、皂苷、挥发油、微量元素、有机酸、蛋白质等[44]，有抗疲劳、抗衰老、抗氧化和提高免疫力等药理作用[45]。

2.8 甘草 甘草为豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.的干燥根和根茎[2]。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性[5]。甘草主要化学成分以三萜皂苷类和黄酮类为主，还有香豆素、生物碱、氨基酸、挥发性成分和多糖等[46]。现代药理研究[47]表明，甘草具有抗氧化、抗癌、抑菌、神经保护、调控血糖血脂以及抗抑郁等生物活性。

3 制备工艺及质量控制

二冬汤处方所用药味均为法定标准收载，无毒性药材，符合按照“来源于古代经典名方的中药复方制剂”开展中药新药研究的要求，但对其制备工艺及质量控制研究相对较少。张国青等[48]以黄芩苷、甘草酸、总皂苷、总多糖、浸膏率、乙醇可溶物、正丁醇可溶物为指标，考察二冬汤颗粒的最佳提取工艺，试验结果，最佳提取工艺为各饮片加水煎煮2次，第一次加10倍量水，煎煮2 h；第二次加8倍量水，煎煮1 h。陈以新等[49]采用正交试验考察药液浓缩程度、pH 值、壳聚糖用量、絮凝沉降时保温的温度对壳聚糖絮凝沉降法精制二冬汤煎煮液的影响，并与乙醇沉淀法进行比较，试验结果，壳聚糖絮凝沉降法和乙醇沉淀法可以明显降低二冬汤煎煮液的浸膏率，但除壳聚糖澄清剂对总多糖的影响较小之外，二者均造成了二冬汤中活性成分的较大损失，故应该慎重对待壳聚糖絮凝沉降法。薛晓霞等[50]以指标成分芒果苷、黄芩苷、甘草酸为含量测定指标及以知母皂苷BⅡ、原新薯蓣皂苷与原薯蓣皂苷之和为含量测定指标，分别采用高效液相色谱-二极管阵列检测器法(HPLC-DAD)、HPLC-蒸发光散射检测器法(ELSD)，探索二冬汤的饮片与基准样品间指标成分的量值传递规律，试验结果，15批饮片与二冬汤基准样品间各指标成分(甘草酸除外)的转移率一致性较好。程佳慧等[51]通过单因素试验及正交设计考察二冬滴丸的制备工艺，试验结果，药物与基质配比为1∶4，滴距为15cm，冷凝液的温度为7℃，所得滴丸圆整度较好，色泽均匀，溶散时限平均为210.8s，丸重差异平均为2.22%，符合《中国药典》中滴丸剂项下的要求。姜建辉等[52]制备了二冬保健口服液并建立质量控制方法。

4 药理作用

4.1 降糖作用 袁新国等[53]探究二冬汤和有氧运动对2型糖尿病(T2DM)大鼠糖代谢和脂代谢作用的影响，试验结果，与模型组相比较，有氧运动联合二冬汤组的大鼠总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血清胰岛素(Ins)、谷胱甘肽(GSH)水平和超氧化物歧化酶(SOD)活性显著升高(P<0.05)，大鼠空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白(HDL-C)和丙二醛(MDA)水平显著降低(P<0.01)，表明有氧运动与二冬汤结合可明显降低T2DM模型大鼠血糖和血脂水平，促进血胰岛素的分泌，增强体内抗氧化酶活性，从而纠正和改善T2DM模型大鼠糖代谢和脂代谢紊乱。刘哲丞等[54]探究二冬颗粒改善与防治糖尿病脂代谢紊乱的作用机理，试验结果，与正常组相比，模型组大鼠血清载脂蛋白AI(ApoAI)含量及胰岛素敏感指数(ISI)均降低，血清载脂蛋白B(ApoB)、空腹血清胰岛素(FINS)含量升高，差异均具有显著性(P<0.05或P<0.01)，给二冬颗粒后均有明显改善，说明二冬颗粒可在一定程度上能改善和防治糖尿病脂代谢紊乱。

4.2 抗癌作用 赵益等[55]研究二冬汤含药血清对肺癌细胞A549的抑制作用、最佳给药方案及诱导细胞凋亡，试验结果，二冬汤含药血清对人肺癌细胞A549具有抑制作用，其中中剂量组[7.99 g/(kg·d)]给药5 d、10 d，末次给药2 h的含药血清与细胞培养48 h后的抑制作用最明显，抑制率分别为42.27%和39.67%，与空白血清组比较，差异均有非常显著性意义(P<0.01)；FITC/PI双染法显示二冬汤含药血清对A549的凋亡总计为(28.45±0.68)%，与空白血清组(6.75±0.46)%比较，差异有显著性意义(P<0.01)。

4.3 其他药理作用 董永强等[56]采用二冬膏对脂多糖(LPS)诱导小鼠肺泡巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及水通道蛋白1(AQP1)的影响，结果表明，二冬膏明显抑制TNF-α和IL-6 mRNA的水平(P<0.05或P<0.01)，显著促进AQP1 mRNA的表达(P<0.05或P<0.01)，通过上调AQP1蛋白的水平(P<0.01)，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，从而抑制炎性因子的表达及释放，发挥抗炎作用。赵益等[57]研究二冬汤对大鼠内源性代谢产物的影响，试验结果，给药5 d、10 d后引起变化的生物标记物，与给药前1 d比较，均有明显的变化，且给药5 d 后二冬汤对大鼠尿液中内源性物质的代谢产生显著性影响，其中，内源性物质含量变化上升的有16个，下降的有17个，其生物学功能可能涉及到提高机体免疫力、促进机体的能量代谢、抗菌、抗病毒、抑制肿瘤细胞转移等。

5 临床应用

5.1 糖尿病前期 糖尿病前期指的是葡萄糖代谢介于正常人与糖尿病之间的一种异常状态，可病变转化为糖尿病，该类患者使用二冬汤后，可以显著降低患者的胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，改善胰岛功能，从而有效治疗糖尿病前期病变[58-59]。胡成玉等[60]运用二冬汤对糖尿病前期胰岛素敏感性影响随机平行对照研究，结果表明，治疗组总有效率95.45%，对照组总有效率60.87%，治疗组优于对照组(P<0.05)，且治疗组胰岛素水平与治疗前相比差异具有统计学意义(P<0.05)，对照组无统计学意义(P>0.05)。

5.2 糖尿病及并发症 二冬汤加减方在治疗糖尿病(2型糖尿病)及并发症方面(甲状腺功能亢进症、视网膜病变、便秘、周围神经病变等)有显著的临床疗效。详见表1。

表1 二冬汤加减方在糖尿病及并发症方面的临床应用归纳表

5.3 甲亢方面应用 魏小玲[66]运用二冬汤加减可以调节阴虚火旺型甲状腺功能亢进症激素水平，而有效治疗疾病。傅宝君等[67]运用二冬汤加减配合西药(丙基硫氧嘧啶)治疗老年甲亢，试验结果，二冬汤组治疗后失眠多梦、食欲不振、口干咽燥、倦怠乏力等症状的改善况明显优于对照组(P<0.05)，临床效果满意。

5.4 其他临床应用 采用二冬汤加减方对青年人特发性室性期前收缩[68-69]、防治鼻咽癌放疗患者放射性脑损伤[70]、治疗慢性支气管炎[71-72]、顿咳及百日咳[73-76]、慢性肾病等[77-78]治疗具有显著的临床疗效。

6 专利情况

在中国知识产权局网站、中国知网作检索平台，选择“摘要”或“主题”作为检索项，以“二冬”作检索词检索关于医药方面的国内外专利。结果发现国内申请相关专利18项(申请国家发明专利16项，申请外观设计专项2项)，其中视为撤回专利8项，授权专利6项，实质审查的生效专利4项，目前国外暂无二冬汤专利的报道。详见表2，专利情况如图2所示。

表2 授权专利情况表

图2 申请的专利情况图

7 总结

目前对二冬汤处方组成的各药材在化学成分、药理作用方面研究较多，但对全方的化学成分、制备工艺及质量控制、药理作用等方面研究相对较少。本方在降糖、抗炎、抗癌等方面有较好的药理作用，目前在临床上多用于糖尿病及并发症的治疗。因此，对本方开发具有一定的市场需求。

二冬汤古籍记载为“水煎服”，没有具体的工艺制法，故在崇经尚典的基本原则下，具体问题具体分析，做到“遵古而不泥古”，逐步实现生产的标准化、产业化、国际化[85]。其中，提取作为中药制剂生产的重要环节，与中药的质量和疗效有着密切的关系，在以尊重经典古方的提取条件下，设计出合理工艺路线，选择合适提取技术，才能提高颗粒剂的品质[86]。经典名方主要以汤剂的形式使用，大都选择砂锅、陶瓷器具煎煮，如需将其开发成制剂，可采用现代的提取工艺，评价指标包括出膏率、有效(或指标)成分的转移率等[87]，将二冬汤向现代转化，制备成实现产业化生产的复方颗粒。

发挥出经典名方的整体观原则，对“君-臣-佐-使”药材所对应多成分[88]，结合现代技术，充分表达出中药质量的整体性、一致性、药效物质的传递规律[85]。对二冬汤如何选择药材-饮片-基准样品-复方颗粒剂的相关性指标，建立多指标含量测定、指纹图谱评价方法，形成工艺制备全过程的质量评价体系。

二冬汤全方药材的主要活性成分集中在皂苷、多糖[48]，但全方化学成分尚不清楚，可采用高效液相色谱仪(UPLC)、四极杆-飞行时间串联质谱仪(Q-TOF-MS)、高效液相色谱仪(HPLC)等现代技术进一步解析二冬汤的化学成分，了解其质量概貌，建立专属性较强的有效质量控制方法，并探索药效物质基础-药理作用-临床应用方面的相关性，进一步全面、系统、深入研究，为二冬汤产业化、药理研究，探索新的适应症提供支撑。