血糖波动对缺血性脑卒中进展影响的研究现状

李 慧 左婷婷

四川大学华西医院，四川 成都 610041

糖尿病是胰岛素分泌缺陷或调节作用受损引起的以高血糖为典型特征的代谢疾病，长期的高血糖给人体各种组织，如眼、肾、神经、心脏、血管等带来慢性损害，产生各种功能障碍，严重影响人类生存质量［1-3］。近10 a来中国糖尿病患病率处于持续增长的态势，据2020 年的一项统计显示，中国糖尿病患病率已达11.2%，目前已是糖尿病患者数量最大的国家［4］。由于糖尿病是慢性进展性疾病，因其较长的病史，老年患者易出现微血管与大血管组织的渐进性糖尿病并发症，导致颈动脉斑块形成，继而出现动脉管腔变窄，易发生脑血管相关疾病［5-8］。缺血性脑卒中又称脑梗死，是因局部大脑血供障碍而出现的大面积脑组织坏死的一种脑血管疾病。数据显示，年龄、高血压、糖尿病、高血脂均是缺血性脑卒中的高危因素［9-10］。糖尿病的高血糖水平可能激活机体的氧化应激反应，不利于血管内皮细胞组织的修复，易形成动脉粥样硬化导致脑血管变窄，继而触发脑卒中［11］。然而，近年来有研究指出糖尿病引起的血糖波动也可能加重患者的氧化应激，增加缺血性脑卒中的发生风险［12-13］。以往临床对血糖波动造成的危害认识不够，可能造成血糖控制不良，继而导致缺血性脑卒中的发病或预后不良［14-15］。本文综述了近年来的相关研究，以提升人们对于血糖波动的认识，了解其在缺血性脑卒中进展与预后中的作用，指导临床更有效地进行血糖控制。

1 血糖波动的定义与评估方法

血糖波动或称血糖变异性（glucose variability，GV）、血糖漂移（blood glucose excursion），反映了血糖的一种非稳态变化，即短期内在高峰与低谷间的不断变化［16-18］。糖化血红蛋白（HbA1c）水平也可用来反映血糖变化，但主要描述3 个月内的血糖平均水平，即长期血糖波动，无法检测出患者短期血糖波动（日间或日内）［19-20］。糖尿病患者经过血糖控制后，即便HbA1c 水平相同，出现并发症的风险及严重程度也可能完全不同，这与短期内血糖波动相关，因此，理想的血糖控制效果既应包含血糖水平（HbA1c）达标，也应将短期血糖波动幅度控制在科学合理的范围内［21］。目前常用监测患者日间血糖波动情况的方法主要有两种：连续动态血糖监测（continuous blood glucose monitoring，CGM）、自我管理血糖监测（self-managed blood glucose monitoring，SMBG），前者通过在患者皮下植入监测装置，连续不断地将血糖值反馈在监控器上；后者则通过每日采集7～8次患者的指尖末梢血，并使用仪器读取血糖值［22-24］。两种方式应用时所采取的检测指标有所不同，前者使用平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）、最大波动幅度（largest amplitude of glycemic excursion，LAGE）、血糖标准差（standard deviation of blood glucose，SDBG）等指标；后者常用指标为餐后血糖波动幅度（postprandial glucose excursions，PPGE）。有研究使用血糖变异系数（coefficient of variation，CV）来反映波动情况，其计算方式为（血糖测试值的标准差/平均血糖水平）×100%，数值越大表示变异越严重［25］，但目前应用较多的仍然是MAGE。老年糖尿病患者在血糖波动期间不仅可能因高血糖水平引发各类心、脑血管疾病，也可能因低血糖发生病情恶化等风险事件，因此，对于老年人血糖波动情况更应引起足够重视。

2 老年糖尿病患者血糖波动的特点及影响因素

人体内分泌系统中胰岛素的分泌受到神经系统调节，具有节律性，血糖在正常范围内波动，但糖尿病患者的血糖波动却自有其特点。

2.1 老年糖尿病患者血糖波动的特点朱婧等［26］的一项回顾性分析将175 例2 型糖尿病合并脑卒中的患者纳入研究，使用空腹血糖变异系统（fasting plasma glucose-coefficient of variation，FPG-CV）、SDBG、PPGE 作为评价指标对患者的血糖波动进行评价，结果显示，糖尿病患者血糖波动较正常人大。糖尿病患者的血糖波动属于其病理现象的一种，且随着病程的延长而相应增加波动幅度。老年人初始罹患糖尿病时仅有口干、消瘦症状，随着发病时间延长，患者胰岛素分泌功能下降甚至衰竭，无法保持对降糖药物的敏感性，使机体血糖调节能力弱，血糖波动无法得到控制［27］。由于机体调节血糖能力变弱，患者发生低血糖的风险增加，低血糖尤其容易发生在晚间熟睡、患者感知能力差时，低血糖的发生增加了心脑血管疾病的发生风险，一次严重的低血糖事件可能对患者造成不可逆的组织器官损伤［28］。

2.2 老年糖尿病患者血糖波动的影响因素老年人糖尿病控制不佳而造成的血糖波动十分普遍，老年患者生活不规律、不注意膳食结构、用药缺乏依从性、不能持久进行血糖自我监测，这些均是造成血糖波动的原因，加上老年人身体功能退化、器官功能弱化，在经历感染、腹泻等客观身体应激时，更会造成血糖波动幅度的增加［29-30］。此外，老年人血糖波动与性别因素相关。方福生等［31］研究发现，对于2 组不同性别的糖尿病患者（病例数40 比40）进行取样调查，发现女性患者的MAGE 明显高于男性［（4.88±1.90）mmol/L 对（3.71±1.72）mmol/L］，而这一现象在年轻糖尿病患者中却不存在，推测可能与绝经后的妇女性激素水平的改变有关，雌激素水平的下降可导致游离睾酮升高，继而导致糖脂代谢紊乱，胰岛素抵抗增强，进而引发女性血糖波动［32］。

3 血糖波动对缺血性脑卒中进展及预后的影响

多年来，HbA1c 一直是评价糖尿病血糖控制质量的金标准，但它更多反映的是长期的血糖控制，无法全面而具体地反映短期内血糖的波动，而日间血糖变化则更会促进机体的氧化应激与炎症反应，导致并发症的发生与发展。

3.1 血糖波动可影响缺血性脑卒中进程、增加缺血性脑卒中的发病率血糖波动可通过氧化应激与炎症反应两个过程影响缺血性脑卒中的发生及预后，血糖的升高使非酶糖基化终末产物增加，机体线粒体呼吸链中的氧、氮自由基增多，氧化物及抗氧化物失衡，在各种炎症介质作用下，血管内皮细胞发生损伤而无法及时修复，进而导致凝血功能障碍，血栓沉积使血管腔变得狭窄，影响大脑血管侧支循环，局部脑组织缺血、缺氧诱发脑梗死［33-34］，血糖波动加重了这一过程。一项回顾性研究对比了2 组糖尿病患者（卒中组与非卒中组）血糖波动指标、氧化应激反应指标、炎症因子指标，发现发生卒中的糖尿病患者血糖波动指标MAGE、SDBG均高于非卒中组，Spearman相关分析显示血糖波动指标与氧化应激指标（丙二醛含量）、炎症因子指标（hs-CRP、TNF-α）之间均有正相关性［35］。氧化应激反应是机体受到刺激后，线粒体活性氧簇大量产生，而抗氧化能力持续减弱的一种状态。血糖波动过大可通过激活蛋白激酶通路、氨基己糖通路、多元醇通路等加剧氧化应激反应，导致中性粒细胞产生炎性反应，蛋白酶分泌增加，氧化中间产物大量产生，其中包含促炎因子，在炎性反应链中起加重作用［36］。相反，控制血糖波动幅度则能降低氧化应激反应程度及炎性因子水平，是影响脑卒中发病率的保护因子。

3.2 血糖波动可加重脑损伤程度，引起脑卒中预后不良糖尿病患者血糖越高、血糖波动越大，脑损伤越严重，脑卒中预后越差。高血糖与血糖波动促进氧化应激，使血管内皮损伤而无法修复，促进了动脉粥样硬化的发展，血液黏稠度加大，发生脑梗死时往往伴随弥漫性血管病变，极大扩大了脑损伤面积；此外，高血糖环境促进了脑局部组织缺血、缺氧，在大量的无氧酵解过程中产生乳酸，扩大了脑水肿面积［37］。然而，有研究对糖尿病合并缺血性脑卒中患者进行降糖治疗，尽管将HbA1c控制在合理范围，仍未得到预期效果，这反映出血糖的动态变化才是造成这种异常的真实原因［38］。陈克尚［39］的研究纳入67例血糖变异及45 例非血糖变异的糖尿病合并脑卒中患者（以SDBG 作为变异区分标准），调查患者的TOAST分型，对比2 组患者治疗后NIHSS 评分及Barthel 指数，结果显示血糖变异组患者发生大动脉粥样硬化性脑卒中（large artery atherosclerosis，LAA）及小动脉闭塞性脑卒中（small artery occlusion，SAO）的比例更高，而发生心源性栓塞性脑卒中（cardioembolic stroke，CES）及其他不确定性脑卒中（stroke of other undemonstrated etiology，SUE）的比例较低，血糖变异组患者治疗后NIHSS及Barthel指数评分显示预后更差，提示血糖变异性对卒中病情的影响与高血糖水平不相上下，而血糖变异性也更容易引起动脉相关性血管疾病。

3.3 缺血性脑卒中对糖尿病血糖波动的反向反馈糖尿病患者持续的高血糖状态使缺血性脑卒中的发病风险增加，而患者血糖的波动更诱发了动脉粥样硬化的进展。研究发现，缺血性脑卒中可能反向作用于患者血糖，影响血糖的波动。CAI 等［40］研究指出，在急性脑梗死发作时，高应激反应状态会刺激机体处于高代谢状态，对胰岛素的分泌带来损害，由于肝脏白蛋白的合成需要胰岛素的参与，当胰岛素分泌不足时，白蛋白合成不足会刺激垂体-肾上腺皮质释放过量皮质醇，继而引起血糖升高及血糖的波动。缺血性脑卒中神经受损产生的并发症也是血糖波动的危险因素，因胰岛素的分泌受神经系统调节，吞咽障碍的严重程度可反映神经损害程度，因此，在脑卒中恢复期积极通过神经电刺激改善吞咽障碍，可促进血糖波动的逐渐稳定，有利于神经功能的恢复［41］。此外，营养支持方式也是影响餐后血糖波动的重要原因，相比经口进食，管饲专用肠内营养液对血糖波动造成的影响较小，而持续泵入营养液比定时推注营养液对血糖波动的影响更小，原因可能在于持续泵入方式有利于紊乱的胃肠道减轻负担，对于营养的吸收更为稳定，有利于胰岛细胞持续分泌胰岛素，进而减少血糖波动［42］。

3.4 血糖波动对卒中后治疗与康复的影响糖尿病患者脑卒中后的应激状态反作用于血糖水平，造成血糖的剧烈波动，而血糖波动如不及时控制，将进一步影响患者的治疗与康复。李弘等［43］研究指出高血糖及血糖波动容易造成患者溶栓后不良事件的发生，而血糖变异性对静脉溶栓疗效的预测价值更为敏感，因此，推荐溶栓治疗期间控制血糖在合理范围内的同时，减少血糖变异性，将更有利于提升溶栓效果。胡玉明等［44］的研究探讨了在脑卒中患者康复期血糖波动对患者运动能力及日常生活能力的影响，结果显示MAGE与患者运动能力及生活能力呈负相关，即血糖波动越小，患者的功能恢复能力越强，这可能与血糖波动加重神经组织的损伤，延缓神经修复过程有关。

4 糖尿病患者血糖波动的预防及干预

KOJIMA等［45］研究指出，无论缺血性脑卒中患者入院时是否有糖尿病史，血糖水平高、波动大的患者较血糖水平正常的患者院内病死率更高，早期预后更差。研究指出，相较于高血糖水平，血糖波动对人脐静脉内皮细胞的毒性更大，提示血糖波动对心血管等慢性并发症的危险性可能大于高血糖水平［46］。由于人体血糖值在一天之内可能发生大幅度的变化，常规、静态的检测某一瞬时值或某几个瞬时值不能完全反映血糖波动的细节与趋势，因此，缺血性脑卒中患者入院时早期连续、动态的血糖监测非常重要［47］。在动态血糖监测的基础上，根据血糖波动调整胰岛素泵入速度可有效形成人工胰岛，及时调整和控制血糖。当血糖控制不当、波幅较大时，患者的HbA1c 也会随之发生正常范围内的波动，而HbA1c正常的患者，其血糖波动不一定达标，反而有可能随HbA1c 的降低而出现低血糖的风险。因此，在控糖过程中，应将HbA1c 水平的控制目标适当放宽至7.5%～8.0%，并及时监测血糖波动情况，以达到安全控制血糖的目的［48］。

5 小结与展望

老年糖尿病患者血糖波动大、不易控制、易发生低血糖，可影响缺血性脑卒中发展进程，并影响预后。血糖波动的危害甚至可能超越高血糖水平带来的危害，且可能与动脉硬化性脑病、神经衰弱症、急性心肌梗死等疾病有密切关联［49-50］。目前缺血性脑卒中的治疗指南中尚缺乏有关血糖波动的内容，尤其应探索出一个确定的血糖波动临界值，对超过该临界值的患者进行重点干预，以减少缺血性脑卒中的发生，改善患者预后。