尿酸与帕金森病研究进展

薛羽白 唐莉莉

1）南京中医药大学，江苏 南京 2100232）南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京 210000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，作为一种常见的神经系统退行性疾病，好发于60岁以上中老年人。相关流行病学调查显示，65 岁以上人群PD 患病率约为1.7%，中国每年新增PD 病例超过10 万。PD 的临床表现包括运动症状及非运动症状，其中运动症状包括运动迟缓、震颤、肌肉强直、姿势平衡障碍等；非运动症状则包括睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍以及认知和精神障碍等。当达到诊断标准后，患者的神经变性多不可逆，因此寻找适用于PD 的早期诊断和疗效评估的可靠指标成为迫在眉睫的事情。近年来研究发现，氧化应激已成为与PD 发病相关的热点话题［1］，而尿酸作为一种强效抗氧化剂，对神经元能起到保护作用［2］，其能减少PD 的发生风险，亦与PD 的病程密切相关。本文对尿酸与帕金森病的关系作一总结。

1 尿酸对神经元的保护作用

黑质多巴胺能神经元变性死亡，进而引起纹状体多巴胺含量显著丧失是PD 的主要病理改变。而作为人体嘌呤代谢的最终产物，尿酸有极强的抗氧化能力，能清除人体中约60%的自由基，它对多巴胺能神经元的保护作用主要体现在抗氧化和星形胶质细胞介导作用。

尿酸具有抑制超氧化物歧化酶降解的作用，包括清除O2-、OH-和单态氧，阻止中枢神经系统的炎性反应，进而减少因活性氧导致的氧化应激损伤［3］。HUANG 等［4］用尿酸（250 mg/kg）腹腔注射治疗MPTP诱导的PD小鼠后发现，小鼠的纹状体多巴胺含量因注射尿酸而增高，故推测尿酸对神经元的保护作用可能与激活Nrf2-ARE 通路，从而抑制氧化应激有关。PD的氧化损伤也与Fe2+有关，尿酸能将Fe2+螯合成复合物，从而对铁离子介导的氧化反应起到抑制作用［5］。有研究表明，尿酸有能力在星形胶质细胞介导的条件下，保护神经元免受谷氨酸毒性的破坏［6］。

在不影响细胞活性的情况下，作为机体内的主要抗氧化物质，浓度为100～400 μmol/L 的尿酸可以保护受6-羟多巴胺（6-OHDA）损害的细胞［7］，其机制可能与尿酸的抗氧化功能有关，如清除自由基，提高超氧化物歧化酶的活性，以及螯合铁离子。尿酸除抗氧化应激机制外，其对神经元的保护效果如何，则有待进一步的研究。

2 尿酸与PD病程的相关性

在PD起病初期，尿酸是否能作为早期诊断标志还有待考量，但有研究显示尿酸水平与PD发病率呈负相关［8］，PD 发生的概率会在血尿酸水平较高的病人中明显降低［9］，因此推测血尿酸水平的降低可能是诱发PD的危险因素之一，尿酸或可作为生物标志物间接预测PD 的发生［10］。ASCHERIO 等［11］开展了一项前瞻性队列研究，将800名早期PD患者纳入其中，发现血尿酸水平每上升1.5 mg/dL，PD进展风险降低18%。IWAKI 等［12］研究发现，将早期PD 患者的尿酸水平控制在6.0～8.0 mg/dL能延缓PD的进程。

在PD病程中，尿酸水平被认为与认知功能之间存在一定的联系。LEE 等［13］研究发现，不同分期的PD患者尿酸水平差别明显，其记忆力、专注力、定向力等均与尿酸水平呈正相关，低尿酸水平会进而影响其认知功能。PICILLO 等［14-15］发现尿酸水平与AES、MoCA 评分呈正相关，且尿酸与PD 病程呈负相关，尿酸水平越低，认知障碍越严重。除了认知功能，尿酸水平也被认为与PD 伴发焦虑、抑郁呈负相关。GRAZYNSKA 等［16］研究证实PD 伴发抑郁与尿酸水平呈明显负相关，随PD 患者抑郁程度的加重，其血尿酸水平也呈下降趋势。ZHOU 等［17］发现血尿酸水平与HAMD评分呈明显负相关，提示PD患者的尿酸水平也可以在一定程度上反映自身的焦虑和抑郁状态。关于PD患者表现出的运动障碍，有研究显示患者尿酸水平与运动障碍呈负相关［18］。亦有学者针对冻结步态的产生与发展进行了临床研究，发现其与血尿酸水平相关，相对较低的血尿酸水平会增加PD患者冻结步态的发生［19］。

3 药物治疗对PD患者尿酸水平的影响

针对早期PD 患者，临床多选取复方左旋多巴（美多芭）、多巴胺受体激动剂（普拉克索）、MAO-B抑制剂（司来吉兰）、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（恩他卡朋）、抗胆碱能药（苯海索）、金刚烷胺等方案组合治疗。目前美多芭是帕金森病药物治疗中公认最有效的临床治疗药物，但有研究显示长期服用美多芭的患者体内尿酸水平反而下降，出现“开-关效应”等症状波动情况。美多芭联合普拉克索能抑制美多芭引起的不良反应，并能降低尿酸消耗，提高患者体内尿酸水平，起到对神经元保护作用［20-21］。恩他卡朋可延长左旋多巴的血浆半衰期［22］，其联合复方左旋多巴亦可减轻PD患者的氧化应激反应，提高其尿酸水平，显著缓解临床症状。司来吉兰可延缓多巴胺降解［23］，苯海索可抑制神经元退变［24］，二者联用具有协同效应，升高患者尿酸水平，减轻炎症反应。作为苯哌啶衍生物，帕罗西汀对病人的抑郁情绪有调节作用。在PD伴发抑郁患者中，帕罗西汀能改善星形胶质细胞介导的炎症反应，调节血尿酸表达，明显改善患者抑郁症状及帕金森病状态［25-26］。艾地苯醌原用于治疗阿尔茨海默病，是一类线粒体靶向抗氧化剂［27］。研究发现，艾地苯醌能增加PD患者的抗氧化能力，减少患者体内的尿酸消耗，对帕金森病有一定的神经保护作用。

研究显示部分能引起血尿酸水平升高的药物，如肌苷［28］、免疫抑制剂、阿司匹林［29］等，也可以一定程度上改善PD症状。肌苷是嘌呤代谢的中间产物，在降解后形成尿酸，故有学者提出利用肌苷治疗神经退行性疾病的观点［30］。EL-SHAMARKS 等［31］研究发现，在鱼藤酮诱导所致PD 小鼠模型中，肌苷起抗氧化应激、改善神经炎症的作用，这为肌苷预防帕金森病的设想提供了实验依据。环孢菌素多用于免疫抑制，其不良反应会影响血尿酸的分泌和排出［32］，有实验研究发现环孢菌素A能通过减少多巴胺能神经元的缺失改善PD 大鼠行为障碍［33］，其衍生物NIM811能抑制细胞凋亡及炎性反应，起到神经保护作用［34］。低剂量的阿司匹林（＜2 g/d）对肾小管尿酸的分泌有抑制作用，使血尿酸浓度增高，而对6-OHDA 诱导的PD 大鼠模型预防性多次给予阿司匹林100 mg/kg 可延缓大鼠PD 进程［35］。国际帕金森和运动障碍协会研究非甾体类消炎药与亮氨酸丰富重复激酶2 相关性PD 的关系发现，定期使用阿司匹林等非甾体消炎药能降低PD发生概率［36］。然而，上述药物对PD 的影响仍处于实验阶段，其与尿酸及PD症状暂无直接研究，是否能作为PD的临床用药还有待考量。

中药对PD 的治疗效果也十分有效。中医认为PD 属“颤证”范畴，以肢体颤抖摇动、不能自制为主要表现，病变部位在筋脉，与肝、肾等脏腑密切相关。本病好发于中老年人，病因以肝肾亏虚、气血不足等本虚表现为多，故多采用滋补肝肾、益气养血兼以息风通络等作为治疗方案，如天麻钩藤饮［37］、滋肾平颤颗粒［38］等使患者血尿酸水平得到有效改善，临床症状得到缓解，生活质量得到提高。针对PD小鼠模型，五子衍宗丸［39］、地黄饮［40］、镇肝熄风汤［41］等均可起到保护神经元及减轻炎症反应的作用。部分中药单体也被证实有防治PD的作用，如葛根的提取物葛根素，通过抑制小胶质细胞的活化影响嘌呤代谢，起到抗炎、抗氧化和益智的作用［42］；从甘草中分离出的类黄酮异甘草素，可以很好地抑制小胶质细胞介导的氧化损伤［43］；黄芪的主要活性成分黄芪甲苷，能激活炎症通路，减轻氧化损伤，亦能显著缓解6-OHDA 诱导的多巴胺能神经元的丢失［44］；毛茛科植物牡丹根皮提取的丹皮酚在一定浓度时能阻止神经细胞线粒体功能损伤，减轻氧化应激反应，从而发挥神经保护作用［45］。

4 展望

虽然有许多研究论证了低水平尿酸与PD 病情发展的关系，但其背后的生物学机制仍未明确。现今最被认可的观点是低水平尿酸会导致氧化应激，加速PD病程，机体相对较高的尿酸水平能对神经元起到更明显的保护作用，有效降低PD发病风险。尿酸水平过高又可能引起心血管疾病，因此研究高尿酸对PD 的预防作用需与其对心脑血管的不良反应相权衡。

如今临床常见治疗PD 的药物多数能提高人体内血尿酸水平，使PD 症状减轻，但引起血尿酸水平升高的药物是否能用于PD 治疗还缺少相应的临床实践。中药复方治疗PD可有效提高尿酸水平，减轻PD 临床症状，然而，单味中药提取物对PD 的治疗效果还停留在实验室阶段，其疗效还有待于更多的临床研究确认。因此，在后续研究中还需进一步明确PD 与尿酸的关系，进而为PD 的早期诊断和疗效评估寻找可靠的指标，拓展用药范围，筛选最优的临床治疗方案，为更多病患改善症状、缓解痛苦。