小细胞肺癌治疗现状与展望

王雨楠,陈 成, 胡 威

(1.遵义医科大学第二附属医院 胸部肿瘤科,贵州 遵义 563003;2.遵义医科大学附属医院 胸外科,贵州 遵义 563000)

肺癌是全球常见的恶性肿瘤之一,2020年全球新发病例约占恶性肿瘤病例总数的11.4%,死亡病例数约占18.4%,是导致癌症死亡的主要原因[1]。其中,小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占肺癌总数的13%～17%[2],隶属于高级别神经内分泌肿瘤,具有侵袭性强、易转移、基因组不稳定和预后差等特点。美国退伍军人肺癌协会(SALG)二期分期法将SCLC分为局限期小细胞肺癌(limited stage-small cell lung cancer,LS-SCLC )和广泛期小细胞肺癌(extensive stage-small cell lung cancer,ES-SCLC);其中,占比1/3的LS-SCLC患者5年生存率仅20%～25%,剩余2/3的ES-SCLC患者5年生存率低于2%[3]。美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC) TNM分期系统更加精确了SCLC患者的分期,能更好地指导治疗和评估预后。而美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)建议2种分期相结合,LS-SCLC指Ⅰ-Ⅲ期(参照AJCC第8版TNM分期),ES-SCLC为Ⅳ期患者。与非小细胞肺癌不同的是,SCLC初始治疗采用较为敏感的含铂化疗联合胸部放疗,70%的患者可获得客观缓解,但很多患者在缓解后一年内迅速出现耐药或复发[4]。结合SCLC患者当前治疗现状及最新临床研究进展进行综述,以期为进一步探索提供方向。

1 LS-SCLC的治疗

1.1 手术治疗 中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南推荐[5],T1-2N0M0(Ⅰ-ⅡA期)SCLC患者以根治性手术切除为标准治疗,有研究表明,病变仅限于单侧肺叶,基本状况良好的早期LS-SCLC更适合手术切除,且经肺叶切除术的早期患者5年生存率可达30%～58%[6],证实了手术在早期LS-SCLC患者治疗中不可替代的地位[7]。术后病理证实伴或不伴淋巴结转移的患者行辅助化疗可提高患者生存并减少复发风险,有淋巴结转移者可行纵隔放疗,对于不适合手术切除者推荐同步放化疗。对于超过T1-2N0M0的患ⅡB-ⅢA期患者手术有效性及适合亚群有待商榷,仅部分回顾性研究表明手术治疗可以延长患者生存。另外,部分晚期患者也可通过手术缓解局部压迫症状,减轻气管塌陷及降低肿瘤负荷。近年来多病灶性肺癌检查率逐年增加,占肺癌的0.2%～0.8%,既往研究表明手术治疗同样可为多病灶性肺癌带来理想预后[8]。当前,手术治疗的作用在SCLC领域逐步削弱的原因主要在于许多患者初次就诊时就已发生远处转移,但随着肺癌二级预防的不断推进,手术治疗的地位,尤其是针对ⅡB-ⅢA期患者还有待重新进行评估。

1.2 立体定向放射治疗(stereotactic radiation therapy,SBRT/SABR) 英国医学研究委员会一项多中心随机试验[9]纳入144例病理确诊为SCLC的患者,结果表明放疗组较手术组平均生存期延长(300 d vs 199 d,P=0.04)。从此,放射治疗作为SCLC的一种主要治疗方式进入大众视野。SBRT/SABR具有高分次剂量和疗程短的优势,在不可手术切除的Ⅰ-ⅡA期SCLC患者中,SBRT/SABR能否代替标准胸部放疗(thoracic radiotherapy,TRT)带来更好的局部控制呢?美国一项多中心队列研究[10]分析了74例接受SABR(50 Gy/5f)的Ⅰ期SCLC患者,结果表明1年和3年局部控制率高达97.4%和96.1%,仅2%的患者发生了肺炎。SBRT/SABR是手术高危患者的合适选择,尽管未证明其疗效等同于肺叶切除术,但一些研究表明总生存(overall survival,OS)和肺癌特异性生存无明显差异[11]。SBRT/SABR治疗早期SCLC时远处转移和淋巴结转移发生率较高,应早期联合全身化疗。

1.3 预防性颅内照射(phylactic cranial irradiation,PCI) 目前对于已行根治性手术的Ⅰ-ⅡA期患者,PCI疗效不清,尚不做常规推荐,可监测颅脑MRI评估患者病情变化。与早期患者不同的是,ⅡB-Ⅲ期患者脑转移发生率较高,所以常规推荐放化疗后获得较好疗效的患者行PCI以降低颅脑转移率并提高整体生存率。目前所推荐PCI的常规剂量为25 Gy/10f,大量研究表明PCI介入时机可能与脑转移相关,但总生存相关性有待进一步研究[12]。因PCI会导致一些潜在的神经系统不良反应,而大脑边缘系统的海马区包含了大部分神经元干细胞,其全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT)后发生的放射损伤被认为与神经认知功能障碍密切相关[13],所以有学者提出了海马区保护的概念。美国开展的一项单臂前瞻性试验[14]纳入20例行海马区保护的LS-SCLC患者,予25 Gy/10 f的PCI治疗剂量,平均海马剂量<8 Gy,分别于PCI前后6、12月评估患者神经认知功能;结果表明海马保护后的PCI在神经心理后遗症方面有潜在益处,患者认知功能及生活质量未见明显降低,但该项研究也指出海马保护区有治疗失败的风险。

1.4 同步放化疗 SCLC对化疗非常敏感,绝大多数患者在接受化疗后肿瘤可显著消退,依托泊苷联合顺铂(etoposide and cisplatin,EP)被证实用于SCLC患者有效率达52%[15]。而放化疗联合能够使LS-SCLC缓解率达到80%,其中50%～60%的患者可完全缓解。Meta分析[16]进一步证明放化疗联合较单纯化疗带来明显生存获益。对于Ⅱ-Ⅲ期患者,同步放化疗为标准治疗方案,不耐受者行序贯放化疗。目前,LS-SCLC推荐超分割放疗(45 Gy/1.5 Gy,bid)或常规分割放疗(66～70 Gy/2 Gy,qd)[5],但其放疗方案及介入时机存在一定的争议。研究表明为控制肿瘤细胞的加速再增殖,放疗介入时机越早越好,一般建议在化疗的前2个周期内开始[17]。CONVERT研究[18]纳入547例均接受4～6周期EP方案化疗的LS-SCLC患者,分别给予超分割放疗和常规放疗,于化疗开始后1周行同步放疗;结果表明两组在生存获益和毒性方面未见明显差异,从放疗时长及患者依从性等方面考虑,建议以超分割放疗方案作为标准治疗。迄今为止最大规模前瞻性研究CALGB 30610/RTOG 0538[19]纳入638例LS-SCLC患者,随机分配到45 Gy组(1.5 Gy/次,bid)和70 Gy组(2 Gy/次,qd),结果表明两组OS及无进展生存时间 (progression-free survival ,PFS)相似,严重副反应总体发生率相似;证明胸部放疗剂量提升到70 Gy可显著提升疗效,与45 Gy组的疗效相似,为LS-SCLC胸部放疗方案提供了有力证据。

2 ES-SCLC的治疗

2.1 放化疗 至今,EP方案仍为ES-SCLC标准化疗方案。日本一项多中心Ⅲ期随机临床研究[20]比较了伊立替康+顺铂(irinotecan and cisplatin,IP)及EP在ES-SCLC中的疗效差异,结果表明IP组中位生存时间长于EP组(12.8个月 vs 9.4个月,P=0.002),两年存活率为19.5% 和5.2%。随后,一项基于欧洲人群的Ⅲ期临床试验[21]表明IP较EP方案并未显著改善ES-SCLC的缓解率和中位OS,并且两种方案的毒副反应相似。伊立替康联合铂类可作为一种等效方案治疗ES-SCLC,但其在多种族间的应用仍需进一步探索。另外,发表于2012年的一项荟萃分析[22]表明卡铂较顺铂在疗效方面未见明显差异,也可作为一线治疗用药用于ES-SCLC。

目前,胸部放疗已成为化疗后有效ES-SCLC患者的标准治疗方案。NTR1527 Ⅲ期临床研究[23]纳入既往接受过4～6周期EP方案化疗和PCI的ES-SCLC患者,试验组给予姑息性TRT(30 Gy/10 f);与对照组相比,TRT组2年OS(13% vs 3%)和PFS显著提高(24% vs 7%)。RTOG0937研究[24]纳入无脑转移有颅外转移灶治疗后获得CR或PR的SCLC患者,随机分组后分别给予PCI联合巩固放疗(consolidative radiation therapy,cRT)和单纯PCI;与NTR1527研究不同的是,联合治疗组给予45 Gy/10 f的放疗剂量,结果表明cRT虽未改善1年OS,但延缓了患者疾病进展。但是,胸部放疗剂量、介入时机以及靶区勾画目前也尚无定论,尚需更多前瞻性研究验证。

2.2 PCI及脑转移瘤放疗 PCI的疗效在ES-SCLC患者中具有一定争议,故未常规推荐。欧洲一项大型临床研究[25]奠定了ES-SCLC患者行PCI治疗的基石,该研究纳入了基线特征平衡的ES-SCLC患者,实验组予以PCI治疗,对照组予以观察;结果表明PCI组较观察组显著降低1年颅内转移累积风险(14.6% vs 40.4%),提高了中位无病生存期,1年生存率也得到明显改善(27.1% vs 13.3%)。日本学者同样开展了一项Ⅲ期多中心临床试验[26],纳入含铂双药化疗有效、核磁共振提示无脑转移的ES-SCLC患者,按1∶1随机分为PCI组和观察组,PCI剂量为25 Gy/10 f,每3个月行1次颅脑核磁共振(magnetic resonance imaging ,MRI)评估患者病情变化;研究表明PCI组并未延长患者OS,不推荐ES-SCLC行PCI。我国学者朱正飞[27]对上述两项研究进行了循证评价,表明导致两者差异的原因可能在于人群基线特征、入组时患者是否行MRI评价脑转移状态、PCI剂量和分割方式,以及患者依从性。无论如何,随着精准医学时代的到来,继续探索能够从PCI中获益的ES-SCLC高危人群可能是未来需要努力的方向。

WBRT常被认为是具有任意数量脑转移灶SCLC患者首选的放射治疗方式。但立体定向放射外科技术(stereotactic radio surgery,SRS)是具有1～4个脑转移灶患者治疗的标准选择[28],且有越来越多的证据表明可用于多个转移灶的患者。SRS较WBRT有创伤小、照射靶点剂量集中、周围组织损伤小和神经认知功能损伤小的优点,从某种意义上实现了海马区保护。对于接受过WBRT的患者,SRS通常用于挽救新发或进展性脑转移瘤。Jiang等[29]回顾性分析了美国国家癌症数据库(National Cancer Database,NCDB)中14 722例伴有脑转移的SCLC患者,结果显示SRS较WBRT显著提高了患者的OS(P<0.001),1年局控率可达70%～80%。为了更加明确及推动SRS在SCLC多个转移脑转移灶患者中的应用,目前已启动的NCT03297788、NCT04155034等研究正在进一步探讨其相关作用。

3 分子靶向治疗

SCLC一线标准治疗方案的地位在过去30年虽未被撼动,但其在接受标准治疗后生存率仍有待提高。随着靶向治疗如火如荼的发展,许多学者为此探究了SCLC患者中能够指导治疗的标志物和靶向药物。尽管既往研究已表明TP53和RB1是SCLC较为常见的靶向标志物[30],但结果并未获得突破性进展。80%的SCLC表达血管上皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factors,VEGF),VEGF及其受体(VEGFR)被认为与肿瘤发生发展相关。其中,作为抗VEGF单克隆抗体代表的贝伐珠单抗,已有研究表明联合化疗后并未提高SCLC患者OS。而另一项ALTER 1202研究[31]证实目前国内已获批上市,被推荐用于晚期SCLC三线及以上靶向药物的安罗替尼(Anlotinib)能显著改善SCLC患者的PFS,并显著降低疾病进展风险。另外,多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly ADP-ribose polymerase inhibitors,PARPi)代表药物有维利帕尼(Veliparib)、奥拉帕尼(Olaparib),可通过抑制肿瘤细胞DNA单链损伤修复、进而损伤DNA双链,发生合成致死作用,从而增强放疗、烷化剂及铂类药物的疗效[32]。一项随机双盲多中心Ⅱ期临床研究[33]评估了替莫唑胺联合Veliparib治疗104例复发性SCLC的疗效,Veliparib组虽未延长OS及PFS,但显著延长了患者客观缓解率(objective response rate,ORR;39% vs 14%,P=0.016);并且,该研究还发现SLFN11表达阳性的患者OS及PFS显著延长,SLFN11有望成为SCLC中预测PRAPi的生物标志物。另外,MYC基因突变是继TP53和RB1之后最常见的基因改变。目前SCLC尚无获批的靶向药物,其潜在治疗靶点及抗肿瘤作用仍具挑战。

4 免疫治疗

SCLC具有强大的免疫异质性,且肿瘤免疫微环境中存在多种免疫细胞浸润。并且SCLC是肿瘤突变负荷较高的实体瘤,而高突变可致肿瘤相关抗原高表达及效应T细胞浸润[30],提示SCLC有望受益于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)。

4.1 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4) CTLA-4抑制剂是SCLC领域首个探索的ICIs,主要代表为伊匹木单抗(Ipilimumab)。CTLA-4抑制剂主要作用于抗原呈递细胞和T细胞的活化途径后间接激活抗肿瘤免疫反应,从而达到清除癌细胞的目的[34]。CA184-041研究[35]纳入130例ES-SCLC患者,按Ipilimumab给药时间的不同,等比例随机分为Ipilimumab联合紫杉醇+卡铂(同步组)、Ipilimumab联合紫杉醇+卡铂(分阶段组)和安慰剂联合紫杉醇+卡铂(对照组)。结果显示三组中位免疫相关无进展生存时间(immune-related progression-free survival,irPFS)分别为5.7个月 vs 6.4个月 vs 5.3个月。与对照组相比,同步组和分阶段组改善了irPFS(P=0.030)。但该项研究并未达到主要研究终点,无论是同步或者分阶段联合Ipilimumab,较对照组均未改善OS以及PFS,反而3～4级不良事件在联合Ipilimumab后更为常见。随后的Ⅲ期研究[36]也表明联合Ipilimumab不能改善ES-SCLC的OS及PFS。研究者考虑失败原因在于Ipilimumab主要活化的是外周T细胞,而非肿瘤微环境中的T细胞。另外,Ipilimumab联合化疗可能会为SCLC患者带来一定疗效,尚需进一步的研究证实。

4.2 程序性死亡受体1及其配体(programmed death receptor-1/programmed death ligand-1,PD-1/PD-L1) PD-1与PD-L1结合后发生协同抑制作用,介导负性免疫调控,最终导致肿瘤免疫逃逸和促进肿瘤生长。而PD-1和PD-L1的ICIs可以阻断免疫检查点通路,重新激活T细胞增殖活化,从而发挥抗肿瘤效应[37]。PD-1抑制剂代表药物帕博利珠单抗(Pembrolizumab,K药)和纳武利尤单抗(Nivolumab,O药)均曾在美获批SCLC适应症,但后续KEYNOTE-604研究表明K药仅达到PFS终点,未取得OS获益[38];CheckMate-331、CheckMate-451研究证实O药同样未达到OS主要研究终点[39],均宣布撤回SCLC适应症。

Impower133研究[40]证明了PD-1/PD-L1抑制剂在ES-SCLC中免疫治疗的疗效,该研究表明阿替利珠单抗(atezolizumab)联合依托泊苷+卡铂(etoposide and carboplatin,EC)方案对比安慰剂组延长了中位OS(12.3个月 vs 10.3个月)(P=0.007)及中位PFS(5.2个月 vs 4.3个月)(P=0.02),降低了23%的疾病进展或死亡风险,并且两组副反应发生率相似。目前atezolizumab已被推荐用于ES-SCLC的一线治疗。CASPIAN研究[41]旨在比较度伐利尤单抗(Durvalumab)联合化疗较单纯化疗的疗效,同样表明免疫治疗组延长了ES-SCLC患者的中位OS(13.0个月 vs 10.3个月)及18个月中位生存率(34% vs 25%),进一步奠定了免疫治疗在ES-SCLC中的地位,已获批ES-SCLC一线治疗。在治疗后复发或进展的SCLC中,目前已有研究表明纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)等ICIs可作为二线及后线治疗方案的选择之一[42]。

ASTRUM-005研究[43]探讨了国产PD-1抑制剂斯鲁利单抗(Serplulimab,H药)联合化疗一线治疗ES-SCLC中的疗效及安全性,结果表明Serplulimab组较安慰剂组显著延长了患者的中位OS(15.4 vs.10.9个月,P<0.001),是首个获批用于SCLC的国产PD-1抑制剂。而CAPSTONE-1研究[44]评估了首个国产PD-L1抑制剂阿得贝利单抗(Adebrelimab,)联合化疗在ES-SCLC中的疗效,表明Adebrelimab组较安慰剂组显著提高了患者的中位OS(15.3 vs.12.8个月,P=0.0017),目前已获批上市。我国国产PD-1/PD-L1抑制剂的获批上市,有望打破进口抑制剂药物的垄断。

另外,推荐ES-SCLC患者胸部放疗,既往已有研究证明放疗可上调PD-L1的表达,改善微肿瘤环境,使更多的免疫细胞聚集在肿瘤免疫微环境中。但免疫治疗时代下,免疫治疗联合放疗所带来的毒副作用不可忽视。目前在研的NRG LU-007研究旨在评估atezolizumab单药维持治疗和atezolizumab+放射治疗在ES-SCLC中的疗效及安全性,研究预计在2027年完成,期待最终的研究成果。

4.3 T细胞免疫球蛋白ITIM结构域(T cell immunoglobulin and ITIM domains,TIGIT) TIGIT是继CTLA-4和PD-1/PD-L1后新的一种免疫治疗靶点,表达于NK细胞和肿瘤浸润T细胞,常与PD-1共表达与于同一细胞,使用抗体可同时阻断TIGIT和PD-(L)1可能增强NK细胞的抗肿瘤活性并激活T细胞,获得原发性或获得性抗肿瘤免疫效应,并增强PD-(L)1单抗疗效。SKYSCRAPER-02研究旨在评估TIGIT单抗+ atezolizumab + EC方案对比安慰剂+atezolizumab + EC在ES-SCLC的疗效;结果表明TIGIT单抗组较安慰剂组并未带来PFS及OS获益[45]。该研究失败的原因可能在于纳入患者没有基于PD-L1表达或分子分型,因为在SCLC中PD-L1倾向于低表达,而既往CITYSCAPE研究已表明PD-L1高表达的患者临床获益更显著,侧面论证了在肿瘤浸润性淋巴细胞较少的肿瘤微环境中,仅增加TIGIT抗体,似乎疗效欠佳。目前TIGIT单抗在SCLC领域进行了不同联合治疗的探索,期待相关研究早日打破SCLC免疫治疗的瓶颈。

4.4 淋巴细胞激活基因-3(Lymphocyte-activationgene-3,LAG-3) LAG-3是一种抑制性免疫检查点分子,能增强抗癌免疫反应的潜在靶点。与PD-1和CTLA-4相比,LAG-3在免疫系统中发挥调节作用,通常包括抑制细胞增殖、免疫功能、细胞因子分泌和稳态。KEYNOTE-598研究[46]评估了LAG-3抗体联合Pembrolizumab对比Pembrolizumab单药治疗在转移性非小细胞肺癌(EGFR或ALK阴性,且TPS≥50%)中的疗效及安全性,结果表明联合用药组未能带来OS及PFS获益,反而增加了毒性反应。SCLC领域尚无相关研究,目前一项临床试验正在招募LAG-3抗体(IBI110)+信迪利单抗+化疗对比信迪利单抗+化疗一线治疗SCLC的患者,期待最终结果可以为SCLC患者带来新的希望。

4.5 嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T) CAR-T细胞免疫疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗。使用基因工程技术激活T淋巴细胞后特异性识别体内肿瘤细胞表面抗原,通过免疫作用释放多种效应因子,从而杀灭肿瘤细胞[47]。目前CAR-T疗法主要用于血液系统肿瘤,自身免疫性疾病以及肝癌、前列腺癌、卵巢癌等实体肿瘤。研究发现[48]39%的SCLC可表达双唾液酸神经节苷脂(GD2),而CAR-T可在表达GD2的肺肿瘤异种移植模型体内外表现出抗原依赖性毒性,研究人员使用ZEH2抑制剂他泽司他(tazemetostat)上调GD2的表达后可触发CAR-T细胞活性,表明GD2有望成为肺癌CAR-T疗法的一个研究靶点。目前在研的AMG119 和AMG757是针对靶点Delta样配体3(DLL3)的CAR-T疗法,期待上述研究结果能够进一步指导SCLC的治疗。

4.6 T细胞受体基因工程T细胞(T cell receptor-engineered T cell,TCR-T) TCR-T是将具有肿瘤抗原特异性的T细胞受体(T cell receptor,TCR)通过基因工程技术导入普通T细胞,来提高特异性识别肿瘤相关抗原TCR的亲和力和杀伤力[49]。部分研究认为,与CAR-T相比,TCR-T在实体肿瘤中可能疗效更佳[50]。因为CAR-T只能识别肿瘤细胞表面抗原,实体瘤治疗靶点受限。但TCR-T可以识别所有能被人白细胞抗原递呈的抗原,包括细胞内和细胞膜上的肿瘤相关抗原,具有更宽泛的靶标范围。TCR-T主要用于黑色素瘤、多发性骨髓瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌等实体瘤。在肺癌领域,正在进行中的NCT03029273试验(靶向抗原为NY-ESO-1)和NCT03247309试验(靶向抗原为MAGE)均是针对非小细胞肺癌,尚无针对SCLC的探索。期待TCR-T细胞免疫疗法能够早日开启SCLC领域的新篇章。

5 展望

LS-SCLC主要以同期放化疗为主,ES-SCLC则以化疗为主的综合治疗,但传统治疗方式并未明显改善SCLC患者生存。近年来,靶向治疗发展迅猛,但在SCLC领域,尚无获批的靶向治疗药物。随着免疫治疗的快速发展,为生存率低、复发率高、易转移的SCLC患者提供了更多治疗的可能性。但是在应用过程中不能忽略免疫疗法所带来的毒性反应,比如CAR-T细胞免疫疗法可能会引起肿瘤溶解综合征和CAR-T相关脑病综合征。免疫细胞疗法的疗效和安全性值得更多的临床研究探讨。不可否认的是,免疫治疗已经撼动了过去30年来SCLC一线标准传统化疗方案的地位,期待靶向及免疫治疗等新兴治疗手段联合手术、放化疗等传统治疗方式,以及不同的免疫抑制剂和靶向药物相互之间的不同联合。