国产与进口加尼瑞克在促性腺激素释放激素拮抗剂方案中的应用对比

刘悦榴,胡 煜,曾晓亭,罗克燕

(遵义医科大学附属医院 生殖医学科,妇产科,贵州 遵义 563099)

自第一个试管婴儿诞生以来[1],辅助生殖技术取得了实质性的进步,控制性促排卵(controlled ovarian stimulation,COS)的引入是IVF历史上的里程碑之一,COS是体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intraeytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)治疗过程中的核心环节,旨在刺激多个卵泡,获得足够数量的卵母细胞可用于制造高质量的胚胎,以尽可能安全的方式获得最好的妊娠结局[2]。促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone antagonist,GnRH-ant)能竞争性结合垂体中的GnRH受体,无需等待受体耗尽而脱敏,它在短时间内就能抑制促性腺激素的分泌,从而避免过度抑制垂体,能有效地防止过早出现LH峰。GnRH-ant方案因为其疗程简化、促排卵时间短、药物剂量低、患者依从性高以及卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)风险低等优势[3-5],逐渐成为主流促排卵方案。目前临床上常用的GnRH-ant有西曲瑞克和加尼瑞克,两者的临床应用有效性及安全性国内外已有较多研究对其进行比较[6-7]。另外根据药物来源,加尼瑞克又可分为国产药物与进口药物,目前关于国产药物的报道较少,在不孕症患者的个体化治疗中尚不清楚两者是否均能取得最令人满意的效果。本研究通过回顾性分析,对国产加尼瑞克与进口加尼瑞克的疗效及临床妊娠结局进行比较,以期为患者选择更安全、有效且经济的促排卵方案提供参考,并为患者的合理用药进行更好的指导。

1 资料与方法

1.1 对象 选取2022年1月至2022年8月在遵义医科大学附属医院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕的291个周期的临床资料进行回顾性分析。纳入标准:采用常规GnRH-ant促排卵方案。排除标准:①取卵前取消周期;②子宫异常如子宫畸形、宫腔粘连、子宫内膜息肉等;③合并严重内外科疾病。根据患者本周期使用拮抗剂药物不同分为国产组(共146周期)和进口组(共145周期)。

1.2 方法

1.2.1 拮抗剂方案促排卵 于患者月经周期第2天B超监测双侧卵巢窦卵泡大小及数目,由医师根据患者基础激素水平、年龄等确定重组卵泡刺激素(果纳芬,瑞士,默克雪兰诺公司)起始剂量,开始促排卵,通常剂量范围为150～300 U/d。本中心GnRH-ant促排卵周期采用灵活方案,于促排卵第5～6天或主导卵泡直径≥12 mm时加用拮抗剂,每天皮下注射国产加尼瑞克(醋酸加尼瑞克注射液,中国,正大天晴药业)或进口加尼瑞克(欧加利,美国,默沙东公司)0.25 mg直至hCG日。当出现至少2个卵泡的直径≥18 mm时,肌注重组人绒促性素(recombinant human chorionic gonadotrophin,rhCG;艾泽,瑞士,默克雪兰诺公司)250 μg扳机,注射hCG后36 h取卵。取卵日开始给予黄体支持。根据病情常规行IVF或ICSI,取卵后第3天或第5天行新鲜胚胎移植。

1.2.2 观察指标判定 在卵泡成熟前血清LH≥10 U/L,伴或不伴孕酮的升高为早发LH峰[8-9]。移植后14 d测血清β-hCG值,移植后28 d行阴道超声检查,探及宫内孕囊及胎心为临床妊娠,12周之前的自然流产为早期流产。

2 结果

2.1 一般情况比较 基础激素检测可以反映女性的卵巢功能和子宫内膜状态。两组患者平均年龄、不孕年限、窦卵泡数(antral follicle count,AFC)、基础卵泡刺激素(basal follicle stimulating hormone,bFSH)、黄体生成素(basal luteinizing hormone,bLH)、雌二醇(estradiol,E2)、抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)均无统计学差异(P>0.05,表1)。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者促排卵结局比较 两组患者hCG日孕酮(progesterone,P)、E2、LH、内膜厚度、扳机日LH>10 U/L比例、Gn用量、Gn用药天数、获卵数、可用胚胎数、优质胚胎数、受精率、周期取消率均无统计学差异(P>0.05),国产组GnRH-ant用药总费用(1626.78±382.88 vs 1978.45±487.11)及OHSS发生率(2.05% vs 8.28%)均低于进口组,具有统计学差异(P<0.05,表2)。

表2 两组患者促排卵结局比较

2.3 两组患者临床结局比较 共184例患者行新鲜周期胚胎移植,国产组93例,进口组91例。两组间一般情况如平均年龄、AMH比较无统计学差异(P>0.05),移植胚胎数、胚胎种植率、生化妊娠率、临床妊娠率、累积妊娠率、早期流产率比较均无统计学差异(P>0.05,表3)。

表3 两组患者新鲜周期胚胎移植临床结局比较

3 讨论

GnRH是由下丘脑GnRH表达神经元分泌并调节哺乳动物生殖功能的一种激素,它是一种以脉冲方式释放到垂体门静脉血液系统中的十肽[10],作用于垂体前叶表达GnRH受体的促性腺细胞,触发LH和 FSH的合成和分泌[11]。GnRH-ant通常是结构上与GnRH相似的十肽,与天然激素的不同之处在于几个氨基酸的不同[12],其通过竞争性阻断GnRH受体,引发GnRH分泌的即时性和可逆性抑制。在临床应用中,拮抗剂方案拥有给药灵活、给药剂量小、刺激周期短等优点,在不孕症治疗中对患者的效果显著。目前临床上常用的GnRH-ant有西曲瑞克和加尼瑞克,加尼瑞克又分为国产和进口两大类,两类药物的成份完全相同,其活性成份均为醋酸加尼瑞克,加尼瑞克是一种合成十肽,对天然生成的GnRH具有较高的拮抗活性。尽管它们的来源、产地等不同,但近年来,加尼瑞克的制备工艺不断优化,促使药物的生产效率及安全效益得到逐步提升[13-14],临床应用目的都是以最安全、有效且经济的方式获得合适数量的优质卵子以达到最好的妊娠结局。

LH由垂体产生,不仅在卵泡发育、排卵和类固醇生成中发挥核心作用,而且影响胚胎着床和黄体功能[15]。促排卵过程中的早发LH峰通常是指卵泡成熟前或卵泡径线未达hCG注射标准前出现的内源性LH峰。在IVF促排卵过程中出现早发LH峰会影响胚胎质量以及临床妊娠结局[9,16]。GnRH-ant可通过在垂体抑制后立即与GnRH 受体竞争性结合来抑制COS期间LH的过早升高。然而,一些患者在使用 GnRH 拮抗剂治疗后仍会出现LH峰。本研究结果显示,两组均有早发LH峰发生,发生率分别为4.79%、3.45%,但并无显著性差异,与既往研究基本持平[17]。

OHSS是COS的常见并发症,OHSS根据临床症状可分为轻、中、重度。轻度的特点是血清E2和P含量升高,即“化学性OHSS”[18],其发生率可达20～30%[19]。中度OHSS的临床表现包括腹胀、恶心和呕吐,以及食欲不振等。另有1.9%的患者因肝肾衰竭、急性呼吸窘迫综合征、卵巢破裂出血和血栓栓塞等影响而住院,严重的OHSS病例甚至可能导致死亡[20]。目前OHSS病因及发病机制尚未完全明确,治疗多为对症治疗。既往研究显示,OHSS的危险因素包括多囊卵巢综合征(PCOS)、高AMH、年龄、AFC、Gn总使用量及注射hCG扳机日血E2、获卵数等[21-22]。本研究发现国产组OHSS发生率低于进口组(2.05% vs.8.28%,P<0.05),这可能与样本选取及进口组年龄偏低有关。卵巢储备功能随女性年龄的增长而减退,导致卵母细胞质量差,且加速了卵泡数量的明显下降及卵泡闭锁,尤其是35周岁以上的女性。而年轻女性有更多的可募集卵泡,促性腺激素受体在卵泡表面的密度更高,敏感性更强,使卵泡在促性腺激素的作用下更容易大量生长,进而导致年轻女性更容易发生OHSS[18]。

两组患者的获卵数、受精率、可用胚胎数、优质胚胎数、胚胎种植率、临床妊娠率等比较,均无统计学差异(P>0.05),说明国产加尼瑞克与进口加尼瑞克在改善胚胎质量、提高临床妊娠率等方面均具有较好疗效。此外,国产组GnRH-ant总药费低于进口组(1 626.78±382.88 vs 1 978.45±487.11,P<0.05)。这说明国产仿制加尼瑞克不仅可替代原研药成为不孕症患者个体化治疗临床用药的新选择,而且可以在经济上和心理上减轻不孕症患者的负担。

综上所述,根据本研究结果,两种药物均可获得良好的临床妊娠结局,生殖医生可结合患者的基本情况和经济条件进行自由的用药选择。