血清TK1、SCC、CYFRA21-1联合预测老年早期肺鳞癌术后复发的效能

肖鑫 汪超

(安徽医科大学附属巢湖医院,安徽 合肥 238000)

肺鳞癌在肺癌总患病率中居第二位,且死亡率亦较高,严重威胁群众生命健康〔1〕。早期肺鳞癌是指临床分期为Ⅰ期或Ⅱ期,且无淋巴结转移及远处转移的肺鳞癌患者。胸腔镜下肺切除术具有创伤小、恢复快的优点,是早期肺鳞癌的首选治疗方式,但其术后复发率仍严重威胁患者生命〔2〕。因此需对术后患者病情及时监控并实施相应预防措施,以期改善患者预后。临床常用X线片、CT、PET/CT等影像学手段预测肺鳞癌复发,但该方法操作繁琐、费用较高,且仍存在一定假阳性或假阴性诊断〔3,4〕。血清肿瘤标志物属于生物化学诊断,对人体无损伤且操作简单,患者接受度较高,临床显示,血清胸苷激酶(TK)1、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA)21-1水平均对肺鳞癌有一定的诊断价值,但肺结节、肺部感染等疾病亦可造成以上指标波动,单一指标的预测效能及灵敏度均有待提高〔5,6〕。本研究拟分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1联合检测对早期肺鳞癌术后复发的预测效能。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2018年1月至2021年7月安徽医科大学附属巢湖医院手术治疗的84例早期肺鳞癌患者的临床资料,其中男53例,女31例,年龄62～82岁,平均(73.24±8.47)岁,肿瘤直径0.6～3.1 cm,平均(2.04±0.37)cm,临床分期:Ⅰa期2例、Ⅰb期14例、Ⅱa期68例,肿瘤分化程度:高分化30例、中分化42例、低分化12例,术后辅助化疗:1～2个周期者24例(因无法耐受不良反应停止)、3～6个周期60例。纳入标准:①经影像学和病理学检查诊断为早期肺鳞癌;②研究组行胸腔镜下肺叶切除术(R0根治性切除术);③符合手术指征者;④术前未接受化疗、放疗及其他治疗方式者;⑤临床资料完整者。排除标准:①合并其他部位恶性肿瘤者;②严重肝肾功能不全者;③合并严重心脑血管等重大疾病者;④精神障碍、无法正常沟通者。

1.2方法 所有患者接受手术治疗,并在术后1 d进行血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平检查:取患者空腹静脉血,离心分离后采用酶联免疫试剂法检测血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平,具体操作严格按照试剂盒指示执行。统计术后1年内肺鳞癌患者复发情况:患者均进行定期随访和检查,经影像学检查出现新肿块,并经病理学检查为癌组织即可诊断为复发。

1.3观察指标 (1)统计患者术后1年复发率。(2)对比复发患者和非复发患者术后1 d血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平。(3)分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平与早期肺鳞癌术后复发的关系,观察各因素的比值比(OR)、95%置信区间(CI)等。(4)分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1对早期肺鳞癌术后复发的预测效能,其中任何1个指标预测术后复发即可认为联合预测术后复发。

1.4统计学分析 采用SPSS26.0软件进行t检验、χ2检验及Logistic多元回归分析,并利用SEER数据库采用Bootstrap法对模型进行内部验证(自抽样次数1 000次),其中一致性指数(C-index)越接近1则表示模型可信度越高;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1对早期肺鳞癌患者术后复发的预测效能,曲线下面积(AUC)对比采用非参数秩和检验。

2 结 果

2.1术后复发的影响因素 所有患者完成手术治疗,随访1年内肺鳞癌复发患者22例(26.19%),未复发62例。单因素分析显示,复发与未复发患者性别、吸烟史差异无统计学意义(P>0.05),复发患者低分化、临床分期Ⅱ期、术后辅助化疗1～2个周期的占比显著高于未复发患者(P<0.05),复发患者术后30 d血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平显著高于未复发患者(P<0.05)。将分析结果差异有统计学意义的指标作为自变量进行Logistic回归分析,结果显示低分化、临床分期Ⅱ期、术后辅助化疗1～2个周期、血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平均是术后复发的危险因素(P<0.05);经Bootstrap法内部验证,C-index=0.751(95%CI为0.721～0.776)。见表1、表2。

表1 早期肺鳞癌患者术后复发单因素分析

表2 早期肺鳞癌患者术后复发多因素分析

2.2血清TK1、SCC、CYFRA21-1对早期肺鳞癌术后复发的预测效能 血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平预测早期肺鳞癌术后复发的临界值分别为2.45 pmol/L、2.08 μg/L、8.85 ng/L,三者联合预测早期肺鳞癌患者术后复发的灵敏度、AUC均高于单独预测(灵敏度:χ2=4.247、5.500、6.844,P=0.039、0.019、0.009;AUC:Z=2.522、2.105、3.158,P=0.012、0.035、0.002),特异度与单独预测差异对比无统计学意义(χ2=0.000、0.287、1.288,P=1.000、0.592、0.256)。见表3、图1。

图1 不同指标对早期肺鳞癌患者术后复发的预测价值

表3 不同指标对早期肺鳞癌患者术后复发的预测价值

3 讨 论

肺鳞癌的发病机制尚未完全明确,吸烟是最主要的诱发因素,此外环境污染、职业暴露、肿瘤病史、肺癌家族史等均有可能引发肺鳞癌。早期肺鳞癌患者手术治疗后能有效缓解症状、延长寿命,5年生存率为45%～65%,患者术后生存率仍有待提高〔7〕。因此应对患者术后病情进行评估,及时实施相应预后措施,以期降低肺鳞癌患者术后的复发转移率。TK1是癌变细胞DNA合成的前体物,其活性使肿瘤细胞的增殖而迅速升高;SCC是一种特异性较强的鳞癌肿瘤标志物,可用于诊断鳞癌、评价预后;研究证明,CYFRA21-1对非小细胞肺癌的诊断价值较高,阳性检出率约为70%〔8～10〕。TK1、SCC、CYFRA21-1是常见的肺鳞癌肿瘤标志物,其水平变化与疾病进展密切相关。

本研究结果提示,血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平与早期肺鳞癌术后复发有关。TK1能够促进胸苷磷酸化生成胸苷-磷酸,是嘧啶代谢补救途径的关键酶,主要参与细胞分裂过程。正常细胞增殖过程中TK1含量较低,肿瘤细胞增殖能力较强,在此过程中TK1大量合成并被释放至血液中,其血清水平急聚增高且可从S期持续至M期。研究显示,TK1水平与患者年龄、性别、吸烟史、肿瘤转移情况无关,与肿瘤大小、分期、分化程度呈正相关,在胃癌、肺癌、结肠癌等多中肿瘤患者中均可检测出高水平的TK1〔11,12〕。本研究证实低分化、Ⅱ期是早期肺鳞癌术后复发的危险因素,性别、吸烟史与复发无关,与邱培等〔13〕研究结果一致,低分化患者癌细胞恶性程度更高,病理分期越高其手术难度越大,病灶残留风险高,故术后复发、转移发生率越高。SCC是一种糖蛋白,是肿瘤抗原TA-4的亚型,最早发现于子宫颈鳞状上皮细胞的癌组织中,SCC广泛存在于不同器官中,正常组织中含量极低,恶性病变上皮细胞中含量较高;SCC参与调控细胞凋亡,其水平过高可抑制细胞凋亡途径从而使肿瘤细胞抵抗机体的细胞杀伤机制〔13,14〕。杨瑾等〔15〕研究长春瑞滨联合顺铂化疗方案联合微波消融治疗晚期非小细胞肺癌疗效及对血清SCC、CEA、CYFRA21-1水平的影响,发现治疗后患者血清指标水平均降低,血清SCC、CEA、CYFRA21-1水平与疾病进展呈正相关。细胞角蛋白是上皮细胞结构蛋白的亚单位,CYFRA21-1主要存在于上皮细胞质中,是细胞角蛋白的可溶性片段,在恶性细胞中,蛋白酶激活加速了细胞降解,CYFRA21-1被释放入血;CYFRA21-1水平与肿瘤细胞分期有关,高水平浓度提示肿瘤处于进展期或预后不良,临床显示,CYFRA21-1对肺鳞癌诊断的敏感性高于肺腺癌和大细胞癌〔15,16〕。牛玉峰等〔17〕探讨了血清CEA、CYFRA21-1、TK1在非小细胞肺癌早期诊断中的临床意义,发现非小细胞肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、TK1水平均高于肺部良性疾病患者,Ⅲ～Ⅳ期患者高于Ⅰ～Ⅱ期患者,且联合诊断的灵敏度和特异度较高,本研究结果与上述文献一致。另本研究结果发现,相较于术后辅助化疗3～6个周期者,术后辅助化疗1～2个周期的早期肺鳞癌患者术后复发的风险增高,此可能与术后辅助化疗可增强对癌细胞进展与扩散的控制作用有关,若术后辅助化疗疗程不足,则控制效果不佳。此外,经Bootstrap法内部验证得出C-index为0.751,则表示该模型可信度较高,具有良好的预测性能,可推广应用于临床对此类患者预后的评估中。

本研究结果表明,可将血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平联合用于预测早期肺鳞癌患者术后复发的风险。过度增殖是增殖类疾病肿瘤发生的第一步,TK1水平升高说明存在恶性增殖风险,临床根据这一特点可利用TK1评估肿瘤疾病发生的风险、治疗效果和复发风险,且其灵敏度、特异度、阳性率明显高于其他肿瘤标志物,但其他肺部良性疾病亦可造成该指标水平波动,故临床常与其他指标联合使用〔17〕。SCC对各种鳞状上皮细胞均有很好的特异性,但其诊断肺鳞癌的敏感度及特异性相对较低,此外肾功能、湿疹、非恶性肿瘤等疾病均有可能引起其水平升高,故单一SCC指标对肺鳞癌诊断有局限性〔18〕。CYFRA21-1在肺癌组织中含量丰富,在肺鳞癌中表达水平最高,且肺炎、支气管哮喘、支气管炎、肺结核等疾病通常不会引起CYFRA21-1水平升高,但CYFRA21-1是非器官特异性肿瘤标志物,临床上对非小细胞肺癌、鼻咽癌、原发性肝癌均有一定诊断价值,故需与其他指标联合使用,进一步确定病变器官〔19,20〕。伍惠静等〔21〕分析了CYFRA21-1、CA199、NSE、SCC诊断肺癌的临床价值,ROC曲线分析显示4项指标联合检测诊断肺癌的AUC最大为0.870,低于本研究中的0.907,推测这种差异可能是由于联合指标不同和患者病理类型不同。

综上,早期肺鳞癌术后复发患者的血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平高于未复发患者,低分化、Ⅱ期、血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平均是术后复发的危险因素,血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平联合预测肺鳞癌复发的效能理想,临床可密切监控患者以上指标,结合分化程度和临床分期制定预防复发的措施。