不同类型房颤患者血浆CTRP3表达水平及与NT-proBNP水平的相关性

刘擎 金鑫馨 李奕宏 赵娜 王越 张洪亮

(佳木斯大学附属第一医院心血管内科,黑龙江 佳木斯 154002)

心房纤颤(简称房颤)是一种常见室上性快速心律失常,伴有不协调心房电激活,进一步导致心房收缩无效〔1〕。目前人们对于房颤的认识较为局限,对其发病及持续机制尚未明确。识别与房颤发生相关的生物标志物可以提高对房颤的病理生理学、风险预测和新治疗方法的认识。

脂肪组织是一种内分泌器官,通过释放脂肪因子参与心血管保护或毒性作用。其中,网膜素-1、apelin和脂联素具有心脏保护作用,而抵抗素、趋化素和内脏脂肪素易引起心脏毒性〔2〕。脂联素是公认的“代谢综合征”的关键分子,代谢综合征是预防心血管疾病的流行病学靶点〔3〕。它通过胰岛素增敏、抗炎和抗氧化等方面对心脏起保护作用〔4〕。Shimano等〔5〕研究发现脂联素参与心室重构,与房颤的发生和发展有关〔5〕。C1q肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRPs)家族与脂联素同源,二者在结构、生物特性上较为相似,具有表达广泛和高度保守性的特性,其对代谢、炎症和心血管系统有调节作用。其中,C1q是CTRPs发挥生物学作用的主要功能结构域。C1q是由肝脏释放的经典补体通路的组成部分,对去除病原体和凋亡细胞至关重要〔6〕。CTRP3是CTRPs家族中研究的较为充分的蛋白之一,参与糖脂代谢、高血压、肥胖、动脉粥样硬化等心血管系统疾病中的一系列生物与病理生理过程。本文主要研究不同类型房颤患者血浆中CTRP3表达水平,分析其临床意义,探讨房颤患者血浆中CTRP3与NT-proBNP的相关性,判断其是否能够在预测房颤预后方面与NT-proBNP具有一致性。

1 材料与方法

1.1临床资料 选取2020年11月至2021年11月佳木斯大学附属第一医院房颤患者91例为实验组(其中阵发性房颤组34例,持续性房颤组36例,永久性房颤组21例),窦性心律体检者30例为对照组。受试者自愿配合本研究,并签署知情同意书。纳入标准:①满足《2020 ECS/EACTS心房颤动诊断和管理指南》〔1〕中房颤的诊断标准及分类标准(分类标准中的阵发性房颤、持续性房颤、永久性房颤);②符合《2014年AHA/ACC/HRS心房颤动管理指南》中心房颤动诊断标准。排除标准:心脏相关疾病、肺部疾病、甲状腺疾病、自身免疫系统疾病、恶性肿瘤或血液肿瘤疾病、骨、软骨系统疾病等、近期感染、肾功不全等可能影响本实验结果疾病。随访标准:①以发生心力衰竭、脑卒中等事件定义为不良事件;②收集一般资料〔氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、心脏彩超及生化等〕。

1.2CTRP3标本收集 患者禁食>8 h或第2天晨起空腹,取肘正中静脉血3～5 ml,用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒检测CTRP3水平。

1.3随访调查 随访时间以每3个月随访一次,1年为期。最终完成随访83例(其中发生不良事件18例),其余8例未取得联系为失访人员。

1.4统计学分析 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验、单因素LSD-t检验、Pearson相关性分析。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析房颤患者发生不良事件的预测价值。

2 结 果

2.1房颤组与对照组基础资料比较 对照组与房颤组在年龄、性别、既往史和一般生化指标等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,房颤组射血分数和CTRP3表达水平显著降低,而左房前后径、左右径、上下径、左心房容积指数(LAVI)、NT-proBNP显著增高(P<0.05)。见表1。

表1 房颤组与对照组基础资料比较

2.2房颤各组血浆CTRP3、LAVI、NT-proBNP水平比较 与持续性房颤和永久性房颤组比较,阵发性房颤组血浆CTRP3显著增高,而LAVI、NT-proBNP显著降低(P<0.05);与永久性房颤组比较,持续性房颤组血浆CTRP3显著增高,而LAVI、NT-proBNP显著降低(P<0.05)。见表2。

表2 不同类型房颤组血浆CTRP3和LAVI水平比较

2.3房颤患者血浆CTRP3与临床指标的相关性分析 房颤患者血浆CTRP3与年龄、血糖、胆固醇、三酰甘油无显著相关性(r=-0.096、-0.014、0.086、0.077,P=0.366、0.892、0.416、0.467),而与左房前后径、左右径、上下径、NT-proBNP水平和LAVI呈显著负相关(r=-0.340、-0.271、-0.225、-0.306、-0.579,P=0.001、0.009、0.032、0.003、0.000),与射血分数呈显著正相关(r=0.231,P=0.027)。

2.4房颤患者发生不良事件ROC曲线 CTRP3+NT-proBNP联合检测ROC曲线下面积(AUC)大于NT-ProBNP、CTRP3、LAVI单独检测。见图1、表3。

图1 各指标对房颤预后ROC曲线

表3 房颤患者发生不良事件ROC曲线

3 讨 论

房颤因其发病率和死亡率高、对社会的经济影响及缺乏令人满意的治疗方法,使它成为临床研究的热点。房颤的发病机制方面仍未完全阐明,但公认的主要发病机制是电重塑、结构重塑、自主神经系统变化和钙离子异常等。研究表明,房颤的心室重构可由本身诱发,进而导致房颤的进一步发展。心室重构的早期变化通常表现为电生理和离子通道特性的改变,可以在短时间内恢复正常,由此产生的电重构具有一定的可逆性;而晚期改变表现为心房结构重构,具有不可逆特征。有学者认为心房结构重构是房颤易感底物的主要组成部分,它由多种信号分子促进心房扩张,导致心房牵张,进一步促进结构重构〔7〕。在某些功能性条件下,心室重构是房颤持久性的决定因素〔8〕。目前,左房内径(LAD)在心室重构中作为参照指标。但由于左心房是不对称的,它的扩大经常发生在各个方向且不均匀,欧洲超声心动图协会(EAE)建议应用LAVI来表示左房大小,判断左房是否发生重构〔9〕。LAVI通过用三维超声获取左房三维容积,经体表面积校正后的测量指标,相对于LAD更能说明房颤患者左心房改变。本实验结果说明,当房颤持续时间长时,LAVI会发生明显改变。LAVI的改变在房颤的发生发展起一定作用。相关研究发现,左心房容积的增大与房颤、缺血性脑卒中、心力衰竭及死亡具有相关性〔10〕。本实验发现,LAVI在房颤不良预后方面有预测价值,提示当LAVI增大时,发生脑卒中、心力衰竭、死亡等不良事件的概率大大增加。

目前,人们已明确脂肪因子脂联素与房颤有关,不同类型房颤其表达水平不同,且被证实了与心室重构有关。CTRP3是一种新型脂肪因子,是继瘦素、脂联素后一种新发现的由脂肪组织分泌的蛋白超家族成员的一员。在免疫和炎症反应、糖脂代谢、血管钙化、心室重构、线粒体生物合成和血管生成等方面发挥调节作用。有研究表明,CTRP3是心肌的保护性脂肪因子〔11〕。本实验发现,CTRP3在房颤患者中表达水平降低;CTRP3的表达水平与房颤病程有关,房颤持续发作时间越长,CTRP3表达水平越低;房颤患者中,LAVI越大,CTRP3表达水平越低。CTRP3为心血管保护性因子。心室重构是指心肌细胞的一种时间依赖性的适应性调节,以对抗外部刺激维持体内平衡。这个过程包括心肌细胞肥大、坏死和凋亡及细胞外基质成分的改变。这些变化促进了一系列的反应,导致心室重构〔12〕。CTRP3作为内源性信号分子,当它与TLR4结合后能够减少肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6的分泌,发挥抗炎作用。Hou等〔13〕也发现,CTRP3在各种类型的细胞中都有较强的抗凋亡作用,同时也可通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路保护间充质干细胞(MSCs)免受缺氧/血清剥夺(SD)诱导的线粒体凋亡。此外,CTRP3在抗氧化、抑制心肌纤维化等方面发挥重要作用。

NT-proBNP与房颤的关系一直是人们研究的热点。即使在没有心力衰竭的情况下,大多数房颤患者的NT-proBNP也会出现升高,它与房颤存在相关性〔14〕。目前NT-proBNP分泌的增加被认为与心房肌纤维的牵张和不同步收缩等病理变化有关。有研究证实,NT-proBNP除了反映心脏功能的改变外,还可以反映心房结构的改变。本研究结果提示,NT-proBNP与心室重构有关;CTRP3参与左房重构过程。当LAVI增大时,NT-proBNP分泌增加,CTRP3表达量降低,揭示了三者可以反映房颤的持续时间及心室重构的严重程度。本实验研究只能宏观角度上来看待这一问题,具体机制还待研究。Wang等〔15〕对一个基于社区的大样本进行了前瞻性研究发现,利钠肽与心血管事件、心力衰竭和房颤发生率有关。NT-proBNP目前被认为是判断房颤患者预后的生物学标志物。基于CTRP3与NT-proBNP有相关性,推测CTRP3与NT-proBNP在房颤患者预后的诊断价值具有一致性。本实验结果提示,NT-proBNP在房颤发生不良事件中有预测价值;CTRP3可以作为预测房颤的不良事件的发生;CTRP3与NT-proBNP联合预测房颤患者出现不良事件的价值高于任何一个。

本实验研究存在局限性:1、随访过程中,受新冠疫情影响,一部分人难以及时复诊,本论文并未将随访数据进行研究。2、本实验属于对照研究,它只能证明其关联性,而不是因果关系,并且未探讨药物对CTRP3水平及预后的影响。

目前房颤患者心、脑血管不良事件的发生率逐年上涨,这与个体差异、治疗方式都存在一定关系。因此,探索新的生物学标志物,减少并发症的发生,有利于房颤患者提高生活质量。本研究提示,CTRP3在房颤预后预测方面有一定价值,但能不能应用于临床还需大量基础实验研究及更长时间的随访数据佐证。