三酰甘油葡萄糖指数与单发皮质下梗死患者发生早期神经功能恶化的相关性研究

罗伟刚，尹园园，刘万虎，徐玉珠，曹晓芸，步玮，张玲雁，任慧玲*

早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）是指急性缺血性脑卒中后数小时或数天内神经功能恶化并导致不良预后，是成年人急性缺血性脑卒中后的常见症状［1］。END 在急性脑卒中患者的发病率为2.2%～37.5%［1］，END 发生的病因和发病机制复杂，受多种因素和机制的影响，如高血糖、低灌注、侧支循环障碍、原位血栓进展、自由基损伤、脑水肿、出血性转化等，目前缺乏准确可靠的早期预测指标，也缺乏有效的防治策略。

单发皮质下梗死（single subcortical infarction，SSI）是一种与穿支动脉相关的脑卒中类型，通常认为预后良好。但目前研究显示，20%～30%的SSI 患者发生END［2］，代谢综合征是缺血性脑卒中后发生END的潜在预测因子［3］。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）作为代谢综合征的主要特征［4］，有荟萃分析显示，高IR 水平与急性脑卒中患者功能预后不良风险和神经系统恶化风险增加相关［5］。三酰甘油葡萄糖指数（triglyceride glucose index，TyG 指数）是一种简单可靠的IR 替代指标［6］，高TyG 指数与普通人群新发缺血性脑卒中有关［7-8］，与低TyG 指数的缺血性脑卒中患者比较，高TyG 指数的缺血性脑卒中患者有更高的脑卒中复发风险且死亡率增加［8］，三酰甘油（triglyceride，TG）和空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）作为TyG指数计算公式的组成部分，均是缺血性脑卒中患者发生END 的已知预测因子［9-10］，但TyG 指数和SSI 发生END 之间的联系尚不清楚。因此，本研究主要分析TyG指数与SSI 患者发生END 的相关性，期待为SSI 的临床研究提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2020—2021 年于河北医科大学第三医院神经内科诊断为SSI 且在症状发作后72 h 内入院的患者。纳入标准：（1）年龄＞30 岁；（2）符合SSI 的影像学特征［11］。排除标准：（1）大面积脑梗死者（轴位梗死面积＞20 mm）、梗死部位＞1 个的患者和皮质梗死者；（2）颅内外大动脉血管狭窄≥50%者；（3）既往合并心房颤动、感染性心内膜炎、心脏瓣膜病变或先天性心脏病等心源性栓塞者；（4）接受溶栓治疗者；（5）存在其他头部异常，如头部创伤、出血及其他占位性病变者；（6）临床资料不全者。本研究已通过河北医科大学第三医院伦理委员会批准（审批号：科2022-011-1）。

1.2 资料收集 收集患者入院时的临床基线资料，包括年龄、性别、吸烟（近1 年平均每天至少吸1 支烟）、饮酒〔定义为近1 年平均每日饮酒（酒精含量≥50%）100 mL，持续至少1 年以上〕、脑卒中史、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病患病情况和入院美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分。收集患者入院次日清晨空腹实验室检查指标，包括FBG、总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、 低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。计算TyG 指数=ln［TG（mg/dL）×FBG（mg/dL）/2］。 所有患者入院后采用荷兰飞利浦公司产3.0 T MRI 完成颅脑扫描，记录梗死部位。

1.3 分组 入院后采用NIHSS 评估患者的神经功能缺损程度并记录，由神经内科医师在入院后每天同一时间进行NIHSS 复评，持续3 d。NIHSS 评分较入院增加≥2 分或肌力单项评分增加≥1 分，定义为END［12］。根据患者入院3 d 内神经功能恶化情况分为END 组（n=45）和非END 组（n=152）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t 检验；非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析探究SSI 患者发生END 的影响因素，并进一步采用多因素Logistic 回归分析探究不同病变位置SSI患者发生END 的影响因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估TyG 指数对SSI 患者发生END 的预测价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非END 组与END 组患者的临床资料比较 纳入197例SSI患者，其中男124例（62.9%），女73例（37.1%），平均年龄（63.6±11.8）岁。END 组患者患有糖尿病比例、FBG、TG、TyG 指数水平高于非END 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者年龄、性别、吸烟比例、饮酒比例、脑卒中史比例、高血压比例、高脂血症比例、冠心病比例、入院NIHSS 评分、TC、HDL、LDL、Hcy、梗死部位比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 END 组和非END 组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of patients in the END group and non-END group

2.2 SSI 患者发生END 影响因素的多因素Logistic 回归分析 以是否发生END（赋值：是=1，否=0）为因变量，以单因素分析中有统计学意义的变量〔TyG指数（赋值：实测值）、糖尿病（赋值：无=0，有=1）（注：考虑到TyG 指数计算公式的组成，FBG 和TG并未与TyG 指数同时纳入分析）〕和可能对临床有意义的变量〔年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：女=0，男=1）〕作为自变量，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，TyG 指数升高是SSI 患者发生END 的危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 SSI 患者发生END 影响因素的多因素Logistic 回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for early neurological deterioration in SSI patients

2.3 不同病变梗死部位SSI 患者发生END 的影响因素的多因素Logistic 回归分析 分别以不同梗死部位（因学者开展相关研究多集中在大脑中动脉的近段和远端SSI，脑干非大脑中动脉供血，无法区分近段和远端SSI，故本研究主要分析基底节区和半卵圆中心）SSI患者是否发生END（赋值：基底节区发生END=1，基底节区不发生END=0；半卵圆中心发生END=1，半卵圆中心不发生END=0）为因变量，以可能对临床有意义的变量：TyG 指数（赋值同上）、年龄（赋值同上）、糖尿病（赋值同上）、性别（赋值同上）、脑卒中史（赋值：无=0，有=1）为自变量进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，TyG 指数升高是梗死部位为基底节区的SSI 患者发生END 的危险因素（P＜0.05）；TyG 指数与梗死部位在半卵圆中心的SSI 患者发生END 无关（P＞0.05），见表3。

表3 不同梗死部位SSI 患者发生END 影响因素的多因素Logistic 回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for early neurological deterioration in patients with SSI at different infarction areas

2.4 TyG 指数对SSI 患者发生END 的预测价值 ROC曲线分析结果显示，TyG 指数预测SSI 患者发生END的ROC 曲线下面积（AUC）为0.66〔95%CI（0.57，0.75），P=0.001〕，最佳截断值为8.61，灵敏度为0.689，特异度为0.638，见图1。

图1 TyG 指数预测SSI 发生END 的ROC 曲线Figure 1 ROC curve of TyG index predicting early neurological deterioration

2.5 不同TyG 指数SSI 患者的临床资料比较 根据TyG 指数最佳截断值将SSI 患者分组，结果显示在197 例患者中，TyG 指数≥8.61 者86 例，TyG 指数＜8.61 者111 例。与TyG 指数＜8.61 者比较，TyG 指数≥8.61 者高脂血症比例、糖尿病比例、FBG、TC、TG、LDL 和END 比例升高，年龄和HDL 降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 TyG 指数＜8.61 者和TyG 指数≥8.61 者临床资料比较Table 4 Comparison of clinical data between patients with TyG index ＜8.61 and patients with TyG index ≥8.61

3 讨论

本研究发现TyG 指数升高是SSI 患者发生END的独立危险因素，高TyG 指数对预测基底节区的梗死患者发生END 有意义，但对预测半卵圆中心的梗死患者发生END 无意义。这支持了以往研究关于SSI发展机制的假设。

代谢综合征的代谢异常与急性缺血性脑卒中的加重密切相关。代谢综合征相关改变包括内源性纤溶能力受损、内皮功能障碍和促炎状态，这些均可能导致神经功能恶化。IR 是代谢综合征的主要病理特征。一项大规模前瞻性队列研究发现，在16 310 例使用TyG 指数作为IR 标记的急性缺血性脑卒中患者中，高TyG 指数与END 风险增加、12 个月脑卒中复发和全因死亡率相关［13］；以高TyG 指数为代表的IR 预测急性缺血性脑卒中患者在接受再灌注治疗后3 个月功能预后较差［14］。此外，关于急性缺血性脑卒中后IR 的存在和脑卒中进展的关系，已经提出了多种病理机制。首先，IR 可能通过增加血小板活化和抑制内源性纤维蛋白溶解，导致促炎和促血栓状态；其次，IR 患者存在内皮功能障碍，也会导致纤溶酶原激活物抑制剂-1 上调，脂联素降低，从而损害血管重塑和生长［15］。胰岛素抵抗稳态评估模型（HOMA-IR）目前在临床和科研中广泛用于评估IR 程度，TyG 指数在特定人群中的预测价值优于HOMA-IR，此结论已在多项研究中得到验证［16-17］。TyG 指数易测量、低成本、可干预的特点保证了其研究和临床应用的广泛性。

在既往对END 的预测研究中，有前瞻性的研究指出肥胖和腰臀比是脑卒中进展的预测因素［18］。MARTIN 等［9］的荟萃分析结果显示TG 与发生END 的比例增加有关。YU 等［10］研究显示高FBG 是发病48 h内急性缺血性脑卒中患者进行性梗死的独立危险因素，其潜在机制包括内皮损伤、氧化应激增加、乳酸产物积累和血-脑脊液屏障损伤。TyG 指数通过TG 和FBG 水平来计算，血浆TG 水平升高被认为能促进内皮功能障碍、斑块破裂和动脉炎症，而FBG 水平升高可能干扰胰岛素信号传导而诱导氧化应激。研究报道，IR 是高血压发展的“触发器”，包括诱导钠潴留，循环液量增加和激活交感神经系统［19］。

SSI 是在单个穿支动脉水平发现的缺血性病变，病灶部位不同，其临床特征、发病机制存在一定差异，是一种异质性疾病。本研究发现根据SSI 位置进行的分析中，高TyG 指数对预测基底节区的梗死患者发生END有意义，但对预测半卵圆中心的梗死患者发生END 无意义。TG 和FBG 值与动脉粥样硬化斑块的不稳定性密切相关，且目前认为TyG 指数是一种有前途的动脉粥样硬化标志物［20］。作为大脑中动脉区域的SSI，近端SSI发生END 考虑与动脉粥样硬化有关，且易发生症状的恶化和波动，发病机制为载体动脉斑块堵塞了穿支动脉的开口后，会发生以下现象：（1）斑块大小增长或斑块内出血，从近闭塞逐步发展到完全闭塞；（2）栓子从不稳定的动脉粥样硬化斑块脱落流向穿支动脉远端，造成梗死扩大或新梗死［21］。而远端的SSI，主要与纤维素样变性和脂透明膜病有关［22］。近端SSI 被认为更多的与穿支动脉的动脉粥样硬化有关，这与中国国家卒中登记（CNSR3）的研究结果一致［23］。此外，这些梗死部位也可以预测住院期间END 的发生。一项前瞻性研究也得到类似的结论，在深部的豆纹动脉区域性梗死和脑分水岭区的梗死可以预测END 的发生［18］，基底动脉患者梗死面积较大或脑桥下部病变可能与进行性运动缺陷的可能性较高有关，从而导致END 发生［24］。

本研究有一定局限性：首先，本研究纳入的患者为脑卒中发病72 h 内入院，END 通常发生在前72 h 内，特别是前24 h 内，所以可能低估了发生END 的比例；其次，本研究是一项单中心回顾性研究，样本量比较小，研究结果的推广受限；最后，本研究在选择研究人群的过程中可能发生选择偏差，如院前管理上患者可能服用直接影响TyG 指数值的降糖或降脂药物，影响急性期TyG 指数。综上，TyG 指数与SSI 患者发生END 有关，TyG 指数增高是SSI 患者发生END 的独立危险因素，这种关联因病变位置而不同，未来需要进行多中心、大样本的前瞻性研究来进一步证实TyG 指数与SSI 患者发生END 之间的关系。

作者贡献：罗伟刚负责研究设计，数据整理与分析，论文构思及撰写；罗伟刚、尹园园、刘万虎、徐玉珠负责资料及数据收集，文献查阅整理；曹晓芸、步玮进行论文修订；张玲雁、任慧玲负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。