1990—2019 年中国周围动脉疾病患病性别差异情况研究

刘林波，廖智杰，杨文凡，白丹丹，王冬梅，施森*

周围动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）发病率高，是仅次于冠状动脉疾病和脑卒中第三大常见的心血管疾病［1］。多数PAD 患者无症状或症状不典型，只有约10%的患者有典型的跛行症状，这对PAD 的早期诊断提出巨大挑战［2］。但在PAD 患者中，无论是否出现间歇性跛行、不典型的腿部疼痛、严重的肢体缺血等症状，其心血管不良事件发生率和死亡率均会显著增加［3-4］。PAD 患者发生心血管死亡的风险增加了3 倍，疾病越严重，患者死于心肌梗死或脑卒中的可能性越大［5-7］。

根据2019 年全球疾病负担（Global Burden of Disease，GBD）研究估计，全球约有1.13 亿PAD 患者［8］，超过1/5 的患者将在10 年内死于冠状动脉或脑血管疾病［9］。这是一个相当大的公共卫生问题。但与冠状动脉疾病和脑卒中相比，PAD 相关研究较缺乏，公众关注仍然较少，包括临床指南中对PAD 患者的风险管理建议均依赖于冠心病患者的证据［10］。

研究发现，PAD 的患病率有性别差异，全球范围内女性PAD 患者占比52.23%，特别是中低收入国家中的女性患外周动脉疾病的风险高于男性［2-3，11］。与男性相比，女性PAD 患者出现运动能力下降、生活质量下降、抑郁风险以及急性心血管事件的风险更大［12-13］。同时，女性与PAD 相关的残疾和死亡率负担增加比男性更严重［8］。因此专家呼吁重视PAD 患者的性别差异，更多关注女性PAD［14-15］。

在国内很少有研究报道PAD 性别相关的结果，因此，充分认识我国PAD 患病情况的性别差异，将有助于更有效地制定预防、诊断和控制策略。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究中所需的PAD 患病情况数据（1990—2019 年）来自2019 年GBD 数据库（http://ghdx.healthdata.org/gbd-resultstool）。通过GBD 数据库提取中国男性和女性以及全球、日本、韩国和印度女性的相关数据，主要包括PAD 患病人数、患病率、年龄标化患病率、疾病负担可归因危险因素以及相应95%不确定区间（UI）。采用R 语言（版本4.2.1）分析本研究数据和可视化分析。

1.2 统计学方法

1.2.1 Joinpoint 回归分析 采用Joinpoint 软件（版本4.9.1.0）分析1990—2019 年中国男性和女性PAD 患病率随时间变化的趋势。蒙特卡罗置换检验是Joinpoint 软件默认的优选模型筛选方法，并对统计学显著水平进行校正，P＜0.05 被认为是显著的［16-17］。连接点的数量与研究观测值的数量（即数据的时间跨度）有关，系统默认最小为0，最大为5，研究者可根据需求自行定义［16］。本文将连接点数设置为2 个。计算PAD 患病率的年度变化百分比（annual percent change，APC）和平均年度变化百分比（average annual percent change，AAPC）以及其95%可信区间（CI）。

1.2.2 贝叶斯年龄-时期-队列（Bayesian age-periodcohort，BAPC）模型 本研究基于GBD 数据库中1990—2019 年PAD 患病人数和患病率，使用BAPC 模型预测2020—2035 年PAD 的患病人数和患病率。GBD数据集提供了≥40 岁人群的PAD 患病情况数据，以5 年为一年龄段，将人群分为40～44、45～49、50～54、55～59、60～64、65～69、70～74、75～79、80～84、85～89、90～94、≥95 岁共12 个年龄段。BAPC 模型使用集成嵌套拉普拉斯近似（integrated nested Laplace approximation，INLA）中的泊松模型拟合，用于预测疾病流行病学的变化趋势［18］。本研究采用二阶随机游走（RW2）建模［19］，研究年龄、时期和队列影响，对PAD 患病人数和患病率进行估计，该预测过程通过R语言中的BAPC 包和INLA 包实现。

2 结果

2.1 1990 年和2019 年中国男性和中国、日本、韩国、印度及全球女性PAD 患病情况 中国2019 年PAD 患病率例数男性为71.74×10 万，女性为213.15×10 万。与1990 年比较，2019 年PAD 患病人数男性增加了154.22%，女性增加了181.27%，见表1。

表1 1990 年和2019 年中国男性和中国、日本、韩国、印度及全球女性PAD 患病情况Table 1 Prevalence of PAD among Chinese men and women in China，Japan，Korea，India and globally in 1990 and 2019

2019 年日本、韩国、印度和全球女性PAD 患病人数、患病率均较1990 年升高，但年龄标化患病率均降低。其中日本女性下降幅度最大，达41.98%，韩国为36.93%，印度为2.59%，全球为20.45%。但中国女性年龄标化患病率增长了9.93%。1990 年中国女性PAD年龄标化患病率分别为日本和韩国女性的57.80%和76.35%，2019 年则分别为日本和韩国的1.10 倍和1.33倍。1990 年中国女性PAD 患病人数占全球的16.92%，2019 年则占到全球的28.01%，见表1、图1。

图1 1990—2019 年全球、中国、印度、日本、韩国女性PAD 年龄标化患病率变化趋势Figure 1 Trends in the age-standardized prevalence of PAD in women from 1990 to 2019 in globally，China，India，Japan，and Korea

2.2 中国PAD 粗患病率和年龄标化患病率变化趋势的Joinpoint 回归分析 中国男性PAD 粗患病率1990年为462.40/10 万，2019 年为989.79/10 万， 增幅为114.05%，见表1、图2。1990—1999 年、1999—2007 年、2007—2019 年呈上升趋势，APC 分别为2.58%、3.17%、2.39%，1990—2019 年AAPC 为2.66%，见表2。中国女性PAD 的粗患病率1990 年为1 321.44/10 万，2019年为3 055.85/10 万，增幅为131.25%，见表1、图2。1990—2006 年、2006—2009 年、2009—2019 年呈上升趋势，APC 分别为2.90%、2.21%、3.24%，1990—2019年AAPC 为2.94%，见表2。

表2 1990—2019 年中国PAD 粗患病率和年龄标化患病率时间变化趋势Table 2 Temporal changes of PAD prevalence and age-standardized prevalence in China from 1990 to 2019

图2 1990—2019 年中国PAD 性别患病率变化趋势Figure 2 Gender prevalence of PAD in China from 1990 to 2019

中国男性PAD 的年龄标化患病率1990 年为731.02/10 万，2019 年为744.96/10 万，增幅为1.91%，见表1、图3。1990—1993 年、1993—2005 年呈上升趋势，APC 分别为0.91%、0.49%。2005—2019 年呈下降趋势，APC 为-0.50%，1990—2019 年AAPC 为0.05%，见表2。中国女性PAD 的年龄标化患病率1990 年为1 839.43/10万，2019 年为2 022.13/10 万，增幅为9.93%，见表1、图3。1990—2005 年呈上升趋势，APC 为0.73%；而2005—2009年、2009—2019年变化趋势不显著（P＞0.05）。1990—2019 年AAPC 为0.28，见表2。

图3 1990—2019 年中国PAD 性别年龄标化患病率变化趋势Figure 3 Gender and age standardized prevalence of PAD in China from 1990 to 2019

2.3 2035 年中国PAD 患病趋势预测 BAPC 模型预测结果示，2035 年中国男性PAD 患病人数将达到101.30×10 万，女性将达到319.24×10 万。2035 年中国女性PAD 患病人数较2019 年将增长49.77%。分年龄统计，2019 年中国女性65～69 岁PAD 患病人数最多，为35.15×10 万，2035 年将是70～74 岁患病人数最多，为55.89×10 万。2035 年40～44、45～49、50～54、55～59岁中国女性PAD 患病人数将低于2019 年，60～64、65～69、70～74、75～79、80～84、85～89、90～94、≥95 岁患病人数将高于2019 年，见表3、图4A。

表3 2019 年和2035 年中国PAD 患病人数和年龄标化患病率比较Table 3 Comparison of number of cases and age-standardized prevalence of PAD in China in 2019 and 2035

2035 年中国男性PAD 年龄标化患病率为712.09/10万，女性为1 945.97/10 万，较2019 年分别降低4.41%与3.77%。分年龄统计，2035 年中国女性各年龄分层PAD患病率随年龄增大而增加，除≥95 岁人群外，其他年龄段人群的患病率均较2019 年下降，见表3、图4B。

2.4 中国PAD 疾病负担归因危险因素分析 2019 年中国PAD 疾病负担可归因于6 种危险因素，分别为高血压、吸烟、糖尿病、肾功能不全、高盐饮食和铅暴露。男性最主要危险因素为吸烟（44.32%），其次为高血压（18.97%）和糖尿病（16.11%）。女性最主要的危险因素为高血压（32.31%），其次为糖尿病（24.81%）和肾功能不全（17.27%），吸烟仅占14.91%，见表4。

表4 2019 年中国PAD 疾病负担危险因素占比（%）Table 4 Proportion of risk factors of PAD disease burden in China in 2019

3 讨论

本研究使用GBD 2019 数据对1990—2019 年中国PAD 患病情况进行评估，研究发现，1990—2019 年中国PAD 患病人数、患病率及年龄标化患病率均增高。2019年中国PAD 患病人数达2 800 余万，其中女性患病人数为2 100 余万。预计到2035 年，中国女性PAD 患病人数将达到近3 200 万，是男性的3.15 倍。虽然在这些患者中无症状PAD 占50%以上，下肢功能和生活质量不会受到明显影响，但实际上是全身性整体血管健康状况不佳的表现，并预示未来可能发生致命的心血管事件。无症状PAD 患者发生心肌梗死的风险增加20%～60%，脑卒中的风险增加40%［7，20］。PAD 意味着更高的多血管疾病的发生率，在世界范围内是一个巨大的医疗和经济负担。因此，了解PAD 的患病特点，可以更好地指导疾病预防和治疗，以及公共卫生政策的制定。

在既往关于PAD 的研究中，由于人群筛查或临床研究中抽样的性别偏差以及寻求治疗行为的性别差异等原因［21］，男性曾被认为是PAD 的独立危险因素［14，22-23］。然而，随着近些年对PAD 性别研究的深入，目前对PAD 性别差异的理解已经发生了变化。近年来的数据表明，女性PAD 的患病率更高［24］。北京城市人群的横断面研究也发现女性PAD的患病率高于男性，其中男性为8.0%，女性为13.6%［25］。本研究也发现中国女性PAD 患病率明显高于男性。

研究表明，在女性PAD 中无症状和非典型症状更为常见，女性的非典型症状常被误诊为关节炎、椎管狭窄或神经性病变［15］。然而由于女性腿部力量和心肺功能较男性相比较低，因此在PAD 疾病严重程度相似的情况下，女性在下肢功能和力量方面的损害更大，生活质量下降更多［26-27］，因此应更加重视女性的PAD。

既往研究很少分析女性PAD 患病率高于男性的原因，其机制尚不清楚，可能是多因素共同作用的结果，与社会人口结构、诊断方法和危险因素的差异相关。首先，从社会人口结构方面分析，近30 年来中国人口的预期寿命不断提高，女性的平均寿命比男性长，在70 岁以上人口中女性占54.39%，80 岁以上人口中女性占61.09%［28］。而PAD 患病率均随着年龄的增长而增加。本研究发现，中国女性75 岁以上人群中PAD 患病率均在15%以上，并且全球包括中国在内人口正在加速老龄化，本研究对2035 年中国PAD 患病情况的预测也印证了这一点。2035 年中国PAD 患病人数将进一步增加，而年龄标化患病率则降低，这正是人口老龄化的表现。这可能是造成PAD 患病率性别差异的原因之一［23，29］。另外，在过去30 年中国男性PAD 死亡率在增加；而女性PAD 死亡率有所下降，其生存时间进一步延长［30］。也有研究将其归因于女性在冠心病和脑卒中方面可能具有的生存优势。因为PAD 患者很少死于PAD 本身，多数患者是死于其他心脑血管疾病，而男性更易死于冠心病［30-31］，因此女性PAD 患者较男性更具生存优势。这些可能是导致女性PAD 患病率持续上升的另一个原因。

其次为PAD 的诊断方法。踝肱指数（ankle brachial index，ABI）是一种对PAD 进行筛查和诊断的非侵入性工具。2016 年美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）指南推荐ABI 为PAD 患者的初始诊断方法，患者ABI＜0.90 时可诊断为PAD［2］。而ABI 在不同性别人群中有差异。苏格兰一项针对无心血管疾病病史成年人的筛查中显示，女性平均ABI比男性低0.05（女性为1.01，男性为1.06）［32］。美国一项针对不同性别和种族的流行病学研究表明，女性的ABI 比男性低约0.02［33］。而这种差异可能与不同性别之间的正常生理差异如身高、肢体小血管直径等相关。研究表明，身高越高，其踝部的收缩压越高，ABI 值更高。通常男性的平均身高高于女性，因此男性平均ABI 比女性高［34-35］。鉴于此，也有学者提出，以ABI＜0.90 作为男女诊断PAD 的统一标准可能不能准确区分不同性别之间PAD 的实际患病率［11］。而在中国，不同性别的身高差异可能更加明显，是否会导致ABI 的性别差异更大需要相关的流行病学研究去论证。另一方面，男性的PAD 患病率可能被低估。一些运动后跛行的患者会有正常的静息ABI，因此运动ABI 测试可以帮助区分是否为PAD［5］，但在大型流行病学研究中检测运动后ABI 通常是不可行的［11］；男性严重肢体缺血和截肢的发病率更高［36-37］，而已经截肢或严重肢体缺血的患者通常被排除在人群研究之外；男性PAD 在社会经济地位以及受教育程度较低的人中更为常见，这可能和吸烟或不健康的饮食模式等危险因素相关［11，38-40］。中国的ABI 筛查多在东部大医疗中心和城市社区，中西部经济欠发达地区和农村基层筛查较少［41-43］。这些均可能造成对男性PAD 的估计不足。

然后为危险因素的差异。本研究分析了2019 年中国PAD 疾病负担归因危险因素。对男性而言，吸烟是最主要的危险因素，占44.32%。而女性最主要的危险因素则是高血压，其次为糖尿病，吸烟仅为女性危险因素第四位。与男性相比，女性虽然吸烟率较低，但其暴露于二手烟的风险明显增加［9］，据估计，中国一半以上的女性非吸烟者暴露于被动吸烟［44-45］，这可能是女性PAD 患病率增加的潜在原因［30-31］。另外，糖尿病是女性PAD 疾病负担的第二位危险因素，而研究表明患有糖尿病的女性比男性患PAD的风险更高［24，29］。除此之外，女性还有其独有的危险因素，如绝经后状态中与雌激素相关的变化、女性的血清氧化应激标志物水平更高［46］以及口服避孕药的使用。有学者认为，40 岁以下女性的PAD 患病率高于男性的合理解释之一可能是口服避孕药的使用［47］。在妊娠期间经历先兆子痫、妊娠高血压综合征等并发症的妇女患PAD 的风险更高［48-49］。

综上所述，由于社会人口结构、诊断方法和危险因素等方面的性别差异，中国女性PAD 患病率明显高于男性。同时，本研究还发现中国女性PAD 的年龄标准化患病率近30 年来明显增高，甚至已经超过日本、韩国等高收入国家，远超过同为发展中国家的印度。而同期日本、韩国、印度以及全球女性PAD 的年龄标准化患病率均是降低的，中国男性PAD 的年龄标准化患病率近十年也是下降的。更不容忽视的是，2019 年中国女性PAD 患者约占全球女性PAD 患者的28.01%。本研究预测发现，到2035 年中国女性PAD 患病人数较2019年将增长约49.77%。在可预见的未来，随着人口老龄化趋势的加剧，以及高血压、糖尿病等慢性病发病率的增加，预计会有更多的PAD 病例。因此PAD 是不能被忽视的健康问题，应加强医务工作者和普通公众对这种疾病的认识，尤其需要更多基于性别的流行病学研究和临床研究，以改进对PAD，特别是女性PAD 预防、早期诊断和治疗的措施，从而减少与PAD 相关的经济负担和不良后果。

本研究存在以下局限性：首先，GBD 提供的数据很大程度上取决于建模期间使用的数据的质量和数量，而不同国家和地区的数据质量和缺失程度差异很大，对PAD 负担的估计可能出现偏差［50］。其次，PAD 经常伴随着心肌梗死或卒中等其他严重的并存疾病，这可能掩盖PAD 本身带来的危害，导致了对PAD 疾病负担的低估。再次，GBD 数据库中缺乏可归因于其他风险因素（如高胆固醇血症）的数据，限制了本研究对总体风险因素及负担的全面分析。

作者贡献：刘林波、施森负责论文总体设计、审阅；刘林波、廖智杰、杨文凡负责资料分析、解释数据并负责文献查阅；杨文凡、白丹丹、王冬梅负责论文图片的绘制、整理和起草论文；施森负责论文修改和审校工作。所有作者共同确定了论文的最终版本。

本文无利益冲突。