基于Beers 标准评价住院老年非瓣膜性心房颤动患者直接口服抗凝药物的潜在不适当用药研究

柳浦青，陈静文，寿张轩*

心房颤动患者的卒中风险是非心房颤动患者的5倍，而年龄越大心房颤动卒中风险越高，因此规范抗凝治疗以预防卒中事件对老年心房颤动患者尤为重要［1］。随着直接口服抗凝药物（DOACs）的上市和国内外抗凝指南的更新，DOACs 逐渐替代维生素K 拮抗剂——华法林，成为非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者抗凝治疗的首选药物［2］。虽然DOACs 具有临床疗效确切、无需常规检测凝血功能的优点，但其血药浓度个体差异大［3］，且体内代谢受肝肾功能以及药物相互作用因素的影响［4］，临床使用中仍然存在诸多潜在不安全因素。老年人疾病谱广、合并症多，肝肾功能较差，多重用药现象严重［5］，潜在不适当用药（PIM）成为临床医生和药师共同关注的焦点。Beers 标准是开发最早、应用最广的临床常用PIM 评价工具，旨在减少药物不良事件［6］。2019 版的Beers 标准对老年患者、住院老年患者DOACs 的PIM 问题也进行了相应更新。Beers 标准关于DOACs 部分的内容在临床实践指导中需要结合抗凝治疗指南和DOACs 药品说明书进行互相补充。世界各国均有DOACs 使用指南或手册，但是没法形成统一的标准，而指南中提到各医疗机构可形成符合各自医疗机构的抗凝治疗手册和合理用药评价原则［7-13］。

因此，本研究基于Beers 标准，整合了国内外DOACs 相关药品说明书和心房颤动抗凝治疗指南［1-2，10-13］，制订本院3 种DOACs 包括利伐沙班片、艾多沙班片和达比加群酯胶囊的PIM 评价标准。心血管内科是收治心房颤动患者的主要科室，希望通过回顾性调查分析心血管内科老年心房颤动患者抗凝治疗中存在的PIM情况，为指导临床DOACs 合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 制订PIM 评价标准内容 制订DOACs 的PIM 标准：在Beers 标准［9］基础上，主要依据国家药品监督管理局批准的利伐沙班片、艾多沙班片和达比加群酯胶囊的药品说明书，参考美国食品药品监督管理局（FDA）和英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准的利伐沙班片、艾多沙班片和达比加群酯胶囊药品说明书，并结合《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2021）》［2］、《2022 科学声明：房颤卒中预防（第2 部分）》［10］、《2021 APSC 共识建议：直接口服抗凝药在亚洲房颤患者中的应用》［11］、《2020 CCS/CHRS 综合指南：心房颤动的管理》［12］、《2021 EHRA 实践指南：非维生素拮抗剂口服抗凝药物在房颤患者中的应用》［13］国内外心房颤动抗凝治疗DOACs临床使用和药物治疗管理指南。制订DOACs 的PIM 评价标准的专家组成员共5 名，包括药剂科主任、心血管内科主任、医务科副主任、心血管内科医师、心血管专科临床药师，经过2 轮圆桌会议讨论，最终拟订心房颤动患者3 种DOACs 相关的PIM 评价标准，包括以下7 项内容：（1）DOACs 用于心房颤动的适应证标准（表1）；（2）DOACs 剂量与肾功能水平匹配PIM 评价标准（表2）；（3）DOACs 在不同肝功能水平患者中使用标准（表3）；（4）DOACs 药物相互作用PIM评价标准（表4）；（5）年龄相关DOACs 剂量PIM 评价参考：一般情况下，年龄＞80 岁的老年心房颤动患者，达比加群酯胶囊推荐剂量为110 mg/次，2 次/d；（6）体质量相关DOACs 剂量PIM 评价参考：一般情况下，体质量≤60 kg 的老年心房颤动患者，艾多沙班片推荐剂量为30 mg/次，1 次/d；（7）出血风险相关DOACs剂量PIM 评价参考：一般情况下，Has-Bled 评分≥3 分，DOACs 推荐使用低剂量。

表1 DOACs 用于心房颤动的适应证标准Table 1 Criteria of indication of DOACs for atrial fibrillation

表2 DOACs 剂量与肾功能水平匹配评价标准Table 2 Criteria of DOACs dose matched to renal function

表3 DOACs 在不同肝功能水平患者中使用标准Table 3 Criteria of DOACs use matched to liver function

表4 DOACs 药物相互作用PIM 评价表Table 4 Criteria of PIM related with DOACs drug interaction

1.2 纳入与排除标准 回顾性收集2022 年浙江中医药大学附属第二医院HIS 系统中在心血管内科住院且接受DOACs（包括利伐沙班片、艾多沙班片和达比加群酯胶囊）抗凝治疗的心房颤动患者。纳入标准：（1）诊断为心房颤动；（2）年龄≥65 岁；（3）住院时间3～30 d；（4）正在接受利伐沙班片或艾多沙班片或达比加群酯胶囊的抗凝治疗。排除标准：住院期间死亡。通过调阅电子病历，提取患者的基本信息：包括住院号、姓名、性别、年龄、诊断（疾病名称、数目）、肾功能、肝功能、抗凝药物（品种、剂量、频次）、药物品种数目、住院时长、住院大出血事件、住院血栓事件、住院抗凝相关死亡（血栓或者出血）。肾功能水平采用肌酐清除率计算公式：CrCl（mL/min）=［（140-年龄）×体质量］/［72×血肌酐（mg/dL） ］×0.85（女性）［14］。肝功能水平参考Child-Pugh 评价量表细则［15］。

1.3 PIM 评价标准 由1 名心血管专科临床药师按照制订的DOACs 的PIM 评价标准对所涉及病历逐一点评，点评结果由1 名心血管临床医生进行复核，若双方持不同意见，则交由医务科判定。

1.4 统计学方法 用Excel 软件收集原始数据，并对患者基本信息及评价结果进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，计数资料以相对数表示。

2 结果

2.1 患者基本资料 本研究最终共纳入89 例老年心房颤动患者（图1），其中男45 例（50.56%），女44 例（49.44%）；年龄65～92 岁，平均年龄（77.9±8.1）岁；体质量39.5～88.5 kg，平均体质量（62.6±11.4）kg；肾功能水平CrCl 10～118 mL/min，平均CrCl（56.45±22.02）mL/min；肝功能A 级81 例（91.01%），肝功能B 级8 例（8.99%）；合并疾病数3～17 种，平均疾病数（9.47±3.17）种；CHA2DS2-VASc 评分2～9 分，平均（5.15±1.77）分；Has-Bled评分0～3分，平均（1.42±0.64）分；服药品种数2～15 种，平均药品种数（7.26±2.60）种；住院日3～29 d，平均住院日（9.18±5.30）d。所有入组老年心房颤动患者中，接受利伐沙班片抗凝治疗者63 例（70.79%）；接受艾多沙班片抗凝治疗患者18 例（20.22%）；服用达比加群酯胶囊抗凝治疗患者8 例（8.99%）。患者基本资料见表5。

图1 入组流程图Figure 1 Flow chart of admission

表5 入组患者的基线特征Table 5 Baseline characteristics of NVAF patients

2.2 PIM 评价结果 按照所制订的PIM 评价标准实施评价，结果显示：89 例住院老年心房颤动患者中发生DOACs 相关的PIM 患者50 例，总发生率为56.18%。其中利伐沙班PIM 患者41 例（82.00%）；艾多沙班PIM 患者5 例（10.00%）；达比加群酯患者4 例（8.00%）（表6）。按照发生例次计算，3 种DOACs 抗凝治疗相关的PIM 共计58 例次，其中利伐沙班47 例次（81.03%）；艾多沙班6 例次（10.35%）；达比加群酯5 例次（8.62%）。

表6 3 种DOACs 7 项PIM 汇总Table 6 Summary of seven categories of PIM for three DOACs

肾功能水平与DOACs 剂量不匹配导致PIM 共计44例次，位居所有PIM 项目之首，占比75.86%：其中利伐沙班PIM 患者37 例次（84.09%），35 例次为剂量不足，2 例次为剂量过大；艾多沙班PIM 患者3 例次（6.82%），1 例次为剂量不足，2 例次属于慢性肾脏病（CKD）5期使用禁忌证；达比加群酯PIM 患者4 例次（9.09%），2 例次为剂量不足，2 例次为CKD 4 期禁忌使用。

药物相互作用与DOACs 剂量的PIM 共计9 例次，列居各项PIM 项目第二，占比15.52%：其中利伐沙班PIM 患者6 例次，2 例次联合使用决奈达隆，4 例次联合使用中草药连翘；艾多沙班2 例，1 例次联合使用克拉霉素片，1 例次联合使用决奈达隆；达比加群酯PIM 1 例次，该患者联合使用决奈达隆。无适应证相关的PIM 存在。

肝功能水平与DOACs 剂量不匹配导致PIM 共计4例次，列居第三，占比6.90%，均来自利伐沙班：4 例次心房颤动患者，肝功能Child-Pugh B 级水平（表6），利伐沙班片10 mg/次，1 次/d 抗凝治疗。

体质量与剂量不匹配所致的DOACs PIM 发生1 例次，列居最后，占比1.72%：患者为艾多沙班治疗，体质量＜60 kg，艾多沙班片60 mg/次，1 次/d 治疗。

2.3 DOACs 相关的不良事件 共记录4 例住院期间DOACs 抗凝治疗相关的不良事件，不良事件发生率为4.5%：利伐沙班片2 例患者血红蛋白（HGB）下降＞30 g/L，1 例患者脑梗死；艾多沙班片1 例患者脑梗死；达比加群酯胶囊无不良事件（表7）。

表7 DOACs 抗凝治疗不良事件汇总（例）Table 7 Summary of adverse events in DOACs anticoagulantion

3 讨论

老年人一般定义为≥65 岁，WHO 还将老年人细分为65～74 岁对应young-old，75～84 岁对应old-old 以及85 岁以上对应oldest-old［16］。本研究纳入的老年心房颤动患者（≥65 岁）在心房颤动卒中风险评分CHA2DS2-VASc 评分时至少可获得1 分，因此无论男性（≥1 分）还是女性（≥2 分）均有抗凝治疗的指征［17］。心内科医师在心房颤动启动抗凝治疗方面较为积极，适应证把握较好，无适应证相关的PIM，但是在DOACs剂量选择方面存在较多的PIM 问题。

肾功能水平与DOACs 抗凝治疗的剂量存在非常大的安全相关性。一方面肾脏是DOACs 的主要排泄器官，肾功能水平下降可导致血药浓度蓄积，极大增加患者出血风险［18］；另一方面，肾功能损害时造血功能下降，容易导致贫血以及凝血功能下降［19］。本研究结果显示入组患者肾功能水平：利伐沙班＞达比加群酯＞艾多沙班，肾功能水平与DOACs 剂量不匹配的PIM 发生率：利伐沙班片＞达比加群酯胶囊＞艾多沙班片。本研究发现，肾功能水平最佳的利伐沙班治疗者，剂量与肾功能水平不匹配PIM 发生率最高，而肾功能最差的艾多沙班治疗者反而PIM 发生率最低。艾多沙班治疗者肾功能水平低于其他两种DOACs 患者，这可能与临床医生在选择药物时，面对中度肾功能不全患者格外谨慎，认为艾多沙班30 mg/次、1 次/d 抗凝方案，出血风险低于利伐沙班15 mg/次、1 次/d 和达比加群酯胶囊110 mg/次、2 次/d。回顾DOACs 评价表，利伐沙班治疗的37 例肾功能剂量不匹配PIM 的患者中，35 例为无理由使用低剂量利伐沙班，其中16 例患者肾功能允许的情况下，使用低剂量利伐沙班15 mg/次、1 次/d，而另外19 例患者肾功能允许的情况下，使用低剂量利伐沙班10 mg/次、1 次/d。一些真实世界研究发现，利伐沙班10 mg/次、1 次/d 可在亚洲人群中的临床效果等同于15 mg 用于欧美高加索人群［20-21］。然而这个抗凝剂量方案，并未纳入中国利伐沙班说明书和心房颤动指南。

DOACs 药物相互作用的主要机制是联合用药对P-糖蛋白酶和肝代谢酶CYP3A4 抑制或诱导，影响DOACs 体内血药浓度所致［22］。入组的89 例老年心房颤动患者，发生药物相互作用相关的PIM 9 例（8.99%），总体发生率不高但值得警惕。联合用药中发生药物相互作用PIM 最多的是决奈达隆（4 例）和中药连翘（4 例）。决奈达隆属抗心律失常药，作用机制与胺碘酮类似，但不良反应明显减少。决奈达隆与DOACs可通过抑制P-糖蛋白减少NOACs 外排，增加NOACs 的血药浓度，从而增加出血风险。利伐沙班和达比加群酯应避免与决奈达隆联合使用，艾多沙班与决奈达隆联合使用应选用低剂量［23］。连翘可同时诱导P-糖蛋白和CYP3A4，促进DOACs 外排和代谢，使血药浓度显著下降导致抗凝剂量不足。利伐沙班和达比加群酯联用时血药浓度下降最为显著，应避免与连翘联合使用，艾多沙班血药浓度下降相对较小，应谨慎联合使用［24-25］。

肝功能水平与DOACs 的代谢以及自身凝血功能相关。药动学研究显示：肝功能B 级，利伐沙班片的药时曲线下面积（AUC）可增加125%，血药浓度升高，增加出血风险，应避免使用；艾多沙班在肝功能B 级患者中，表现为与A 级相似的药动学和药效学特性，不推荐但可谨慎使用；达比加群酯胶囊在肝功能B 级患者中的药动学特性和血药浓度个体差异大，不推荐但可谨慎使用；所有的DOACs 应避免在肝功能C 级的患者中使用［26］。

关于体质量与DOACs 剂量之间的关系，仅艾多沙班随机对照试验（RCT）亚组分析表明体质量≤60 kg患者使用低剂量30 mg/次、1 次/d 抗凝治疗方案更加安全且有效［27］。对于高龄心房颤动患者，研究显示使用DOACs 抗凝治疗大出血风险尤其消化道出血风险显著高于华法林［28］。达比加群酯胶囊明确推荐80 岁以上的患者使用低剂量110 mg/次、2 次/d；艾多沙班推荐80 岁以上患者，在不能耐受30 mg/次、1 次/d 时，可考虑15 mg/次、1 次/d 治疗［29］；但使用利伐沙班片仅存在高龄单一危险因素，目前指南和说明书均无明确规定可否选用低剂量。出血风险是临床使用DOACs 必须考虑的重要因素，Has-Bled 评分≥3 分为高出血风险，但不是抗凝治疗的禁忌证。当出血危险因素不可逆转时，DOACs 应选用小剂量。

综上所述，DOACs 在老年心房颤动患者临床使用中存在诸多的PIM 问题，特别突出的是利伐沙班不适当低剂量使用，其次为联合用药（决奈达隆、连翘）存在药物相互作用，以及中度肝功能损害患者使用利伐沙班抗凝治疗。DOACs在临床使用中存在的这些PIM问题，可导致大出血或者血栓不良事件。虽然本研究是回顾性研究，但也反映了真实世界中DOACs 在老年心房颤动患者PIM 问题，为今后临床药师开展合理用药工作提供方向和参考。心房颤动抗凝治疗需要考虑年龄、体质量、疾病状况、肝肾功能、血栓和出血风险、药物相互作用等各个因素，权衡利弊，为患者制订个体化抗凝治疗方案。

作者贡献：柳浦青和陈静文负责查找资料并拟订DOACs 的PIM 评价标准、实施开展医嘱的点评，数据整理和分析工作，并撰写论文初稿；柳浦青和寿张轩提供服用DOACs 电子病历数据；寿张轩对整个研究和文章的设计思路和临床问题进行指导、监督和负责。

本文无利益冲突。