老年人多重用药依从性现状及影响因素的Meta 分析

谢雪梅，高静，柏丁兮，卢贤英，何佳丽，李月

随着老龄化进程的加快，老年人多病共存（有2 种及以上慢性疾病）的患病率已达到66.1%，多病共存成为老年人的常见特点［1-2］。老年多病共存患者需要同时服用多种药物控制病情，据报道，大约有一半的60 岁以上老年人每天服用5 种或以上药物，用药种类平均8 种，最高可达23 种［3-4］，从而导致多重用药［5-6］。国内外多数研究将患者每天用药≥5 种定义为多重用药［7-9］。多重用药的使用风险较高，可能导致过度使用、不恰当使用、对老年人造成潜在的不良临床后果、增加发生药物相关性问题的风险，且可能导致患者用药依从性差［10-12］。研究显示，当老年患者每天服用3 种以上药物时会增加不遵医嘱的可能性，且这种可能性会随着服药种类和服药剂量的增加而增加［13］，同时，治疗方案越复杂老年患者的依从性越差［14］。药物依从性差会影响患者治疗效果，导致患者在治疗过程中不能获益。相关研究报道，用药依从性差与疾病进展、治疗失败、住院和药物不良反应有关，所有这些可能影响患者的疾病预后，甚至危及患者生命［4，15-16］。因此，了解老年人多重用药依从性及其影响因素是提高患者预后，减少不良反应发生，进一步制订个性化干预方案的重要环节。但目前，老年人多重用药依从性现状及其影响因素差异较大，如法艳梅等［17］研究调查显示老年多重用药患者的药物依从率为70.0%，周泓廷等［18］研究则显示老年多重用药患者的药物依从率为37.5%，差异较大。赖小星等［7］研究认为年龄是老年人多重用药依从性的影响因素，而LIU 等［19］研究结果却显示年龄并非老年人多重用药依从性的影响因素。此外，性别在周泓廷等［18］、BOSCH-LENDERS 等［20］研究中也存在差异。故本研究旨在通过Meta 分析的方法定量综合现有证据，明确老年人多重用药依从性的影响因素，为后期的干预性研究以及优化老年人多重用药的疾病管理提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Scopus、Ovid、 中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网中有关老年人多重用药依从性影响因素的相关研究，检索时限为建库至2023 年3 月。采用主题词加自由词相结合的方式进行文献检索。中文检索词：“多重用药/多药治疗”“依从性/服从性”“影响因素/相关因素/预测因素”等。英文检索词：“polypharmacy/multiple medicine*/multiple medication*/multiple drug*/Polymedication”“medication adherence/dherence，medication/drug adherence/Medication Nonadherence/Medication Noncompliance/Medication Non-Adherence/Medication Persistence/Medication Compliance/Compliance，Medication/Medication Non-Compliance/Medication Non Complianc/Drug Compliance”“Factor*/Influence factor/Risk factor/Correalative factor/Nonadherence related factor”“aged/elderly/old people/old adult/senior”等。为保证文献检索的全面性，对纳入文献的参考文献进行手动检索。以PubMed 数据库为例，具体检索策略见表1。

表1 PubMed 数据库文献检索策略Table 1 Strategy for searching literature in PubMed database

1.2 文献纳入与排除标准 （1）纳入标准：①研究对象为多重用药老年人（年龄≥60 岁，用药种类≥5 种）；②研究类型为队列研究、病例对照研究、横断面研究等观察性研究；③研究内容为老年人用药依从性影响因素或预测风险因素或相关因素；④结局指标为文献研究结果提供或可换算OR 值、95%CI 及标准误的相关数据；⑤中、英文发表文献。（2）排除标准：①会议、综述、系统评价等类型文献；②缺少数据或数据无法提取的文献；③重复发表的文献；④无法获取全文的文献。

1.3 文献筛选和资料提取 按照检索策略以及纳入和排除标准，由2 名研究者独立检索、筛选文献、数据提取并交叉核对，如遇意见不同时，则请第三方进行判定。文献筛选时首先阅读题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文以确定最终是否纳入。主要提取资料内容包括：第一作者、发表时间、国家/地区、服药依从人数、样本量、样本来源、研究类型、服药依从性评估工具、多因素分析中包含的影响因素、结局指标等。

1.4 文献质量评价 对于横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）编制的评价量表［21］，该量表包括11个条目，总分为11 分，各条目计分方式为“是”计1分、“否”或“不清楚”计0 分，0～3 分为低质量文献、4～7 分为中质量文献、8～11 分为高质量文献。对于队列研究采用纽卡斯尔-渥太华评价量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［22］，该量表对3 个方面进行评分，总分为9 分，0～3 分为低质量文献、4～6 分为中质量文献、7～9 分为高质量文献。由2 名经严格培训的研究者依照标准对最终纳入的文献独立完成质量评价，并对评价结果进行交叉核对。如遇分歧，两者进行讨论，意见若不能达成一致，则由第三方进行判定。

1.5 统计学分析 本研究的统计学分析采用Stata 17.0计算合并后的服药依从人数的依从率以及其95%CI，如有必要则进行亚组分析。采用RevMan 5.3 软件分析合并后的服药依从性影响因素的OR 值及其95%CI，采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.05），并结合I2值判断合并后的数据的异质性，若I2＜50%且P＞0.10，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，若I2≥50%且P≤0.10则采用随机效应模型。临床存在异质性则进一步进行亚组分析、敏感性分析、Meta 回归等方式，寻找异质性的来源。当影响因素研究数量较少或数据无法合并，则采用描述性分析。当单个影响因素分析纳入文献数≥10 篇，采用Stata 17.0 软件绘制漏斗图，并结合Begg's 检验和Egger's 检验进行文献发表偏倚的评价，P＞0.05 说明发表偏倚较低［23］。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索中、英文数据库共获得文献4 542 篇，经过去重、阅读题目和摘要初筛，排除4 351篇，进一步阅读全文复筛，剔除172 篇，最终纳入文献19 篇［7，17-20，24-37］。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Literature screening flow chart and results

2.2 纳入文献的基本特征与方法学质量评价 共纳入19 篇文献，总样本量为130 047 例，其中服药依从性好（即完全遵循医嘱用药）的人数总计为50 852 例。文献方法学质量评价中，17 篇文献［7，18-20，24-28，30-37］≥8 分，为高等质量文献；2 篇文献［17，29］为7 分，为中等质量文献。当某一影响因素在≥2 篇文献中出现，该因素将会被提取分析，19 篇文献共提取15 个影响因素：分为一般因素（年龄、性别、文化程度、居住方式），心理、社会因素〔抑郁、日常生活能力（ADL）、跌倒史、用药知识水平、服药信念、专业人员指导〕以及药物因素（药物管理、用药费用、用药方案复杂性、用药种类数量、药物不良反应）。纳入文献基本特征与方法学质量评价结果详见表2。

表2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价结果Table 2 Basic characteristics and methodological quality evaluation results of the included studies

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 老年人多重用药依从率效应量合并 对19 篇文献的资料进行老年人多重用药依从率的Meta 分析，样本量共计130 047 例。使用Stata 17.0 进行异质性检验，各研究间存在明显的异质性（I2=98.37%，P＜0.01），故选择随机效应模型，最终得出老年人多重用药依从率为41%〔95%CI（34%，47%）〕，见图2。

图2 老年人多重用药依从率的Meta 分析Figure 2 Meta-analysis of medication compliance rates of polypharmacy in the elderly

2.3.2 老年人多重用药依从性影响因素的效应值合并对纳入的19 篇文献共提取的15 个影响因素分别进行数据提取分析，结果显示，年龄、性别、文化程度、居住方式、抑郁、ADL、跌倒史、专业人员指导、用药方案复杂性等9 个因素在各研究结果间异质性在可接受范围，故选择固定效应模型，其余因素在各研究间均存在较大异质性，选择随机效应模型，详细结果见表3。

表3 老年人多重用药依从性影响因素异质性检验及Meta 分析结果Table 3 Heterogeneity test results of influencing factors of medication compliance of polypharmacy in the elderly and meta-analysis results

2.4 敏感性分析

2.4.1 老年人多重用药依从性现状分析 将纳入的19篇文献中的老年人多重用药依从率逐个剔除后行敏感性分析，Meta 分析发现合并效应值未发生明显变化，结果相对稳定。

2.4.2 老年人多重用药依从性影响因素分析

2.4.2.1 转变不同效应模型 通过转变不同效应模型进行敏感性分析。分别采用随机效应模型和固定效应模型估计所纳入影响因素合并的OR 值及95%CI，发现除药物管理外，其他影响因素的一致性较好，证明本研究结果基本可靠，具体结果见表4。

表4 2 种模型对老年人多重用药依从性影响因素的敏感性分析情况Table 4 Sensitivity analysis of 2 models for influencing factors of medication compliance of polypharmacy in older adults

2.4.2.2 逐个排除文献 将对老年人多重用药依从性影响因素中异质性大的因素通过逐个排除进行敏感性分析。结果显示：（1）“药物管理”影响因素因只纳入原始研究2 篇无法通过排除进行敏感性分析；（2）“用药费用”“用药种类数量”“药物不良反应”3 个影响因素异质性均明显下降，采用固定效应模型，其余2 个影响因素异质性未见明显降低，采用随机效应模型，Meta 结果显示均与之前结果一致，具体结果见表5。

表5 老年人多重用药依从性影响因素的排除分析Table 5 Exclusion analysis of the influencing factors of medication compliance of polypharmacy in older adults

2.5 老年人多重用药依从性影响因素的Meta 回归分析以效应量为因变量，年份、国家/地区、测量工具、用药种类数量、研究类型分别为自变量，进行Meta 回归分析，其中自变量“用药种类数量”以及“国家/地区”可以显著影响效应量，表明是其异质性的来源，具体结果见表6。

2.6 亚组分析

2.6.1 老年人多重用药依从率亚组分析 以样本来源进行亚组分析，发现住院治疗老年人服药依从率最高，其次是护理中心、保健中心、门诊等其他来源老年人，社区老年人多重用药依从率相对较低（P＜0.05）；以国家/地区进行亚组分析，发现国内老年人服药依从率高于国外（P＜0.05）；以测量工具进行亚组分析，使用视觉模拟量表（VAS）评估的老年人用药依从率高于其他测量工具（P＜0.05），详细结果见表7。

表7 多重用药老年人服药依从率亚组分析Table 7 Subgroup analysis of medication compliance rates of polypharmacy in the elderly

2.6.2 老年人多重用药依从性影响因素的亚组分析 将I2＞50%的影响因素进行亚组分析，探讨异质性来源。亚组分析结果显示：经济发达地区、社区、自行设计工具各亚组异质性减少，说明其是异质性来源，具体结果见表8。

表8 老年人多重用药依从性影响因素的Meta 亚组分析Table 8 Meta subgroup analysis of OR values and 95%CI of the influencing factors

2.7 发表偏倚 采用Begg's 检验和Egger's 检验对纳入的19 篇文献中老年人多重用药依从率的发表偏倚进行检验并绘制漏斗图，见图3。Begg's 检验（P=0.441）和Egger's 检验（P=0.674）证实纳入文献的发表偏倚风险较低。另外提取的15个影响因素因纳入的文献数＜10篇，故不做影响因素的发表偏倚。

图3 老年人多重用药依从率Meta 分析的漏斗图Figure 3 Funnel plot of the meta-analysis of medication compliance rates of polypharmacy in older adults

3 讨论

3.1 老年人多重用药依从性现状 老年人服药依从性问题在世界各地是一项重大挑战。根据2013 年世界卫生组织报告，只有50%的老年慢性病患者遵循治疗建议［38］。本研究Meta 分析数据显示老年人多重用药依从率为41%，与MIYAZAKI 等［39］研究报道的用药依从率43.7%、ABEGAZ 等［40］研究报告的用药依从率45%、CHANG 等［41］研究报告的用药依从率39.4%相差不大。以老年人来源进行亚组分析发现，住院治疗老年人服药依从率最高，护理中心、保健中心、门诊等其他类型老年人服药依从率次之，社区老年人服药依从率最低。表明在专业机构、专业人员的指导下，多重用药老年人的服药依从性更高。提示临床应重视老年人多重用药依从性的问题。对于专业机构需进一步完善根据多重用药老年人具体情况制订相应的用药措施及药物管理，减少多重用药的情况，进而减少用药不良反应［29］；对于社区多重用药老年人，应采取相应措施普及家庭医生来提高医疗服务的可及性和科学性，让多重用药老年人重视用药的连续性以及依从性［42］。以国家/地区进行亚组分析发现，国内老年人服药依从率略高于国外，可能与我国不断完善养老服务支持政策，加强老年照护服务有关。有相关研究表明社会和家庭支持较高的患者更能促进其服药依从性［43］。亚组分析发现不同工具间老年人服药依从率差异较大，多数研究采用自行设计量表进行评估，尚无统一测量工具，适用于评估老年人服药依从率的工具有待进一步研究。

3.2 老年人多重用药依从性的影响因素

3.2.1 一般因素（年龄、性别、文化程度、居住方式）

年龄是影响老年人多重用药依从性的重要因素。伴随年龄的增长，多数老年人的用药依从性在不断下降，这可能是由于多重用药老年人随着年龄增长，在记忆力、听力、视力等各方面存在生理功能下降和退化［44-45］，从而出现忘服、漏服等影响用药依从性的行为。加之多重用药，药物种类数量多，使其依从性差的风险增加。此外，文化程度也是影响服药依从性的重要原因，原因可能是文化程度低的老年人在获取专业的医学知识时存在困难，以至于更容易受到外界因素影响［46-47］，从而导致出现滥用药、选用非医嘱下的保健药物等降低用药依从性的行为。另外，老年人受文化水平的影响，缺乏用药知识，用药说明不理解，存在凭经验自我用药、滥用药、不合理用药的问题，使得用药不安全因素增加［48］，用药依从性降低。同时，本研究发现女性用药依从性较男性低，原因可能是女性平均寿命较男性长，且女性通常发挥重要的作用，其主要责任是照顾其他家庭成员，因此忽视照顾自己，忘记服用药物［36，49］。独居老年人服药依从性低于与伴侣或子女一起居住的老年人，原因可能是老人与伴侣或子女一起居住，同居人员能够及时了解其病情，在日常生活中帮助其树立正确的用药观念、管理日常用药，提醒按时服药，提高用药依从性［30］。

3.2.2 心理、社会因素（抑郁、ADL、跌倒史、用药知识水平、服药信念、专业人员指导） 研究发现，抑郁也是影响老年人用药依从性的原因，抑郁老年人用药依从性较非抑郁老年人低。有相关文献报道，抑郁患者的用药不依从风险为非心理疾病患者的3.6 倍［50］，提示临床应重视心理疾病对老年人用药依从性的影响。同时，ADL 也是服药依从性的影响因素。日常生活中需依赖他人的老年人用药依从性差。行动不便，日常起居、就医服药等常需要依赖他人，因此导致用药依从性较差。用药知识水平和服药信念也是用药依从性的重要影响因素，用药知识水平和服药信念与其遵从医嘱用药程度呈正相关［51］，这符合知信行模式中知识、信念和行为之间的递进关系，即知识是行为改变的基础，信念和态度是行为改变的动力［52］。用药知识掌握较差的老年人可能会因对药物的认知不全面，药物种类众多而导致用药依从性较差。一方面因对药物不良反应有一定的了解，从而导致心理畏惧造成少服或停药，进而使用药依从性下降。另一方面可能对自身疾病的认知不清晰，当病情有所变化时容易自行停药，与其他研究结果类似［53］。是否有专业人员的指导也是服药依从性的影响因素，一方面来自专业人员的指导有助于纠正多重用药老年人因自觉慢性病症状好转或担心药物不良反应的发生而自行停药的主观服药不依从行为；另一方面，专业人员对多重用药老年人进行宣教有利于提高老年人对自身疾病的重视程度，从而使患者认识到正确、规律服药有助于疾病的控制，降低其自我用药、滥用药、忘记服药的概率。

3.2.3 药物因素（药物管理、用药费用、用药方案复杂性、用药种类数量、药物不良反应） 药物成本对药物依从性有负面影响。多重用药老年人常患多种慢性疾病，存在多病共存现象，需要长期同时使用多种药物，用药费用昂贵，超出自身支付能力，导致老年人出现不依从现象。同时，使用多种药物，导致老年人无法牢记各种药物信息，导致无法妥善储存保管药物，药物管理困难，导致依从性下降。本研究显示，老年人用药种类越多，用药方案越复杂，用药依从性越差。这可能与老年患者不易掌握不同药物在服用时间、方法、频次等方面的不同，从而易发生少服、多服、漏服、错服等现象，造成用药不依从现象，降低药物治疗效果［54］。使用任何药品均有发生不良反应的风险。尤其对于老年慢性病患者，其用药种类多、服药周期长，药品不良反应也会表现得尤为突出，有些药物甚至会造成患者内脏器官不同程度的损害［55］。所以患者对长期用药产生了畏惧心理，导致其用药依从性下降。

本研究的局限性：（1）个别影响因素纳入的原始研究较少，可能对Meta 分析结果造成一定影响；（2）本研究虽制订了较为严谨、科学的检索策略，但由于文献研究类型、样本来源的不同，致最终纳入分析的文献数量有限，可能存在选择性偏倚；（3）各研究分析的影响因素不尽相同，部分影响因素不能进行合并，致本研究分析的影响因素仍不够全面。

综上所述，当前证据表明老年人多重用药依从性较低。年龄、性别、文化程度、居住方式、抑郁、ADL、跌倒史、用药知识水平、服药信念、专业人员指导、用药费用、药物管理、用药方案复杂性、用药种类数量、药物不良反应是老年人多重用药依从性的影响因素。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量、大样本的研究予以验证。

作者贡献：谢雪梅负责文章的构思与设计、研究资料的收集与整理、论文撰写；高静负责论文修订、文章的质量控制及审校、对文章整体负责；柏丁兮负责监督管理并参与文章修改；卢贤英、何佳丽负责对数据的收集、分析和解释；李月负责表格的编辑、整理。

本文无利益冲突。