血清Neu5Ac、MIP-1α与阵发性心房颤动患者左心房重构和射频消融术后复发的关系分析

朱洪松,潘飞,胡梦婷,干佳琦,刘梅

心房颤动(atrial fibrillation,AF)为临床常见心律失常,其致残、致死率以及复发率高[1-2],阵发性心房颤动(paroxysmal atrial fibrillation,PAF)是AF的类型之一[3]。心房重构是AF发生和维持的基础,主要包括电重构、结构重构和自主神经系统重构[4],而结构重构是AF的中心环节[5]。导管射频消融术是PAF有效治疗方式,但术后仍存在一定的复发风险[6]。寻找可预测PAF患者左心房重构及术后复发的生物标志物具有积极意义。AF发病进展还涉及心房扩大、炎性反应、自主神经变化等病理过程[7]。N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)为体内广泛存在的唾液酸,在严重冠状动脉疾病中发挥重要作用[8-9]。巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)是由成纤维细胞与巨噬细胞分泌而来的趋化因子,可通过炎性反应参与心血管疾病的发病进展[10]。现分析血清Neu5Ac、MIP-1α与PAF患者左心房重构和射频消融术后复发的关系,旨在为预后评估提供参考,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月—2022年1月复旦大学附属闵行医院收治PAF患者143例作为PAF组,男82例,女61例,年龄29～76(58.26±9.14)岁;患者均行导管射频消融术治疗。同期选取医院体检健康者70例为健康对照组,男39例,女31例,年龄31～77(57.53±10.03)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已经获得医院伦理委员会批准(2020-0214),患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①PAF符合《心房颤动基层诊疗指南(2019年)》中相关诊断标准[11]:AF可自行终止,大部分在48 h内终止,部分阵发性发作可持续至7 d,经体格检查与心电图等影像学检查确诊为PAF;②首次行射频消融术,且符合射频消融术适应证和手术指征;③手术均由同一组医师操作完成。(2)排除标准:①合并其他严重心脏病者;②明显甲状腺功能异常者;③合并恶性肿瘤者;④自身免疫疾病者;⑤严重肝肾功能异常者;⑥存在射频消融术禁忌证者;⑦既往有心脏外科手术史者;⑧精神异常无法配合研究者;⑨术后3个月发生的心房颤动、心房扑动、房性心动过速。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清Neu5Ac、MIP-1α检测:患者入院后第2天清晨、健康对照组健康体检时采集空腹肘静脉血5 ml,离心留取血清置于-80℃下冷冻保存备用。采用酶联免疫吸附法检测血清Neu5Ac、MIP-1α水平,Neu5Ac试剂盒购自上海研启生物科技有限公司,MIP-1α试剂盒购自上海谷研实业有限公司。

1.3.2 左心房重构指标检测:使用彩色多普勒超声诊断仪(飞利浦公司,型号IE33),探头频率1～3 MHz。先常规经胸心动图测量左心房收缩末期前后径(LAD);后嘱患者取左侧卧位,静息后连接心电图,于四腔心切面获得左心房二维图像,将左心房心内膜放置取样框;嘱患者屏住呼吸,连续采集4个心动周期的动态图。采用Qlab软件描绘完整左心房心内膜,启动程序得到左心房时间—容积曲线,结合心电图测量得到收缩末期左心房容积(LAV)。LAD和LAV均测量3次取平均值作为最终结果。左心房容积指数(LAVI)=LAV/BSA(体表面积)。

1.3.3 临床资料收集:利用病例系统收集PAF患者的临床资料,包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、病程、合并症(高血压、糖尿病、冠心病)、术后使用抗心律失常药、超声心动图检查指标以及血生化指标、血常规指标[包括血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、血小板(PLT),血清肌酐(SCr)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]等。心房颤动血栓危险度(CHA2DS2-VASc)评分评估标准[12]:患者有无合并心力衰竭、有无合并高血压、年龄65～74岁、合并糖尿病、伴有血管性疾病、性别为女性;以上条件肯定计1分,年龄≥75岁计2分,合并脑卒中计2分,总分为9分。

1.3.4 随访:患者术后出院行12个月随访,随访方式包括电话与门诊复查,于术后第1、3、6、12个月返院复查行十二导联心电图或24 h动态心电图检查。AF复发符合《心房颤动外科治疗中国专家共识2020版》标准[13]:3个月空白期后,经心电图检查显示AF再次发作或发作持续≥30 s的房颤、房扑、持续性房速。

2 结 果

2.1 2组血清Neu5Ac、MIP-1α水平比较 PAF组血清Neu5Ac、MIP-1α水平高于健康对照组(P<0.01),见表1。

表1 2组血清Neu5Ac、MIP-1α水平比较

2.2 2组左心房重构指标比较 PAF组LAD、LAVI值均大于健康对照组(P<0.01),见表2。

表2 2组左心房重构指标比较

2.3 血清Neu5Ac、MIP-1α水平与左心房重构指标的相关性 Pearson法分析结果显示,血清Neu5Ac、MIP-1α水平与LAD、LAVI呈正相关(P<0.01),见表3。

表3 血清Neu5Ac、MIP-1α水平与左心房重构指标的相关性分析

2.4 2亚组临床资料比较 随访12个月,无失访人员,复发38例(26.57%,复发亚组),其中房颤19例、房扑12例、持续性房速7例;未复发105例(未复发亚组)。2亚组在性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病与冠心病占比、CHA2DS2-VASc评分、Hb、PLT、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平等方面比较,差异均无统计学意义(P>0.05);与未复发亚组比较,复发亚组高血压例数占比、LAD、LAVI、WBC、SCr及血清Neu5Ac、MIP-1α水平均高,术后使用抗心律失常药比例低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 复发亚组及未复发亚组患者临床资料比较

2.5 影响PAF患者射频消融术后复发的多因素Logistic回归分析 以影响PAF患者射频消融术后复发为因变量,以上述结果中P<0.05项目为自变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示,合并高血压、LAD与LAVI增加、血清Neu5Ac与MIP-1α水平升高为PAF患者射频消融术后复发的危险因素,术后使用抗心律失常药为保护因素(P<0.05),见表5。

表5 影响PAF患者射频消融术后复发的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

AF为常见的心律失常,主要表现为心悸、胸闷、运动耐量下降等症状,部分慢性AF患者无显著症状,多在体检或心电图检查中发现,PAF是AF的类型之一,其发病机制目前尚不明确,研究认为左心房重构为其主要发病机制[14-15]。本研究共纳入PAF患者143例,术后随访12个月,复发38例,复发率为26.57%,与杨华等[16]报道相似,提示PAF患者射频消融术后复发率较高。该病目前治疗方式包括射频消融术等,但术后存在复发风险[17]。房颤患者发生心房结构重构多有报道,且已被证明是射频消融术后房颤复发的独立危险因素[18]。故寻找与PAF患者左心房重构相关的生物学标志物并分析射频消融术后复发的危险因素具有重要意义。

Neu5Ac是带有聚糖的氨基被分解代谢唾液酸酶乙酰化产生,多存在于哺乳动物组织中,可参与多种病理生理过程。Neu5Ac能通过增强炎性反应促进心肌纤维化进展,参与心房结构与电重构,导致心脏病理改变诱发病情复发[19]。本研究结果显示,PAF组血清Neu5Ac高于健康对照组,提示Neu5Ac与AF密切相关,且多因素分析显示其水平升高是PAF患者射频消融术后复发的危险因素。分析原因为PAF患者早期细胞内和细胞表面大量的Neu5Ac释放入血导致Neu5Ac水平上升,其作用机制可能是表达上调激活RhoA/Rho信号转导通路以加重心肌损伤[9],Neu5Ac高水平说明PAF患者心肌损伤较为严重,因此术后更易复发。MIP-1α也称为CCL3,属于CC趋化因子家族的细胞因子,相关报道显示,CCL3/CCR5和CXCL5/CXCR2 mRNA等趋化因子表达谱已被证实在心律失常型心肌病的进展过程中参与调节炎性反应和修复过程[20]。本结果显示,PAF组MIP-1α水平高于健康对照组,且多因素分析显示其水平升高是PAF患者射频消融术后复发的危险因素。分析原因为AF发生时体内存在炎性反应与氧化应激反应,持续的炎性反应和过度氧化应激可激活核转录因子κB(NF-κB)并释放MIP-1α,MIP-1α作为一种炎性趋化因子,其水平升高可趋化单核细胞分泌炎性细胞因子,导致心肌炎性反应加重,损伤心肌细胞,促进心肌纤维化,加速心脏电重构和结构重构[21]。故射频消融术前检测血清Neu5Ac、MIP-1α水平能预估复发风险,进而识别高危人群以采取预防措施,提高患者预后,可能成为治疗的潜在靶点。

心房重构为进行性且持续发展,心肌纤维化可改变其原有正常心电活动与结构特点而促成心房重构[22]。PAF患者心房肌间质变化可导致间质纤维增生、心房增大等[22-23]。LAD为评估PAF进展的超声心动图指标,能快速、准确反映心房重构动态变化[24]。LAVI为LAD与体表面积比值计算得到,该指标校正了体表面积,可更准确地评估左心房大小,也能显示左心房的不同解剖结构[25]。本研究结果显示,PAF组LAD、LAVI均大于健康对照组,进一步行相关性分析结果显示,血清Neu5Ac、MIP-1α水平与LAD、LAVI呈正相关,且多因素分析结果还显示LAD与LAVI增加为PAF患者射频消融术后复发的危险因素。分析原因为Neu5Ac与MIP-1α水平上升可加重炎性反应,导致左心房重构,使得左心房扩大[26-27],因此LAD、LAVI均增大,促进PAF发生发展。

多因素分析结果还显示,合并高血压是PAF患者射频消融术后复发的危险因素,术后使用抗心律失常药则为保护因素。高血压为PAF患者重要病因与危险因素,血压上升增加左心室舒张末期压力,提高左心房压力,最终导致心肌细胞肥大与间质纤维化,增加心力衰竭风险,还导致心房动作电位时程减少,心房不应期缩短,增加术后复发风险[28]。消融术后使用短期抗心律失常药能减少患者早期复发,但可能对预防6个月的复发无效,可能是与术中房扑等存在交互作用[29]。

综上所述,血清Neu5Ac、MIP-1α水平在PAF患者中上升,可促进PAF患者的左心房重构,上述指标与LAD、LAVI、合并高血压以及术后使用抗心律失常药均是PAF患者射频消融术后复发的影响因素。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

朱洪松:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写与修改;潘飞:实施研究过程,资料搜集整理;干佳琦、胡梦婷:进行数据处理,统计学分析;刘梅:提出研究思路,分析试验数据,论文审核