甲氨蝶呤联合米非司酮对异位妊娠患者血液流变学和血清PAPP-A 水平的影响

李文静

（新乡市第二人民医院，河南 新乡 453000）

异位妊娠又称之为宫外孕，多表现为阴道出血、痛经、腹痛等症状，在孕囊破裂后严重时可导致产妇休克，危及生命[1-2]。现阶段针对异位妊娠主要以药物保守治疗，可避免大出血休克、降低并发症，且可保留生育能力。MTX 作为抗代谢类激素药物，对细胞滋养有高度敏感性，可抑制绒毛血液供应，促进胚胎绒毛坏死，从而使胚胎脱落坏死，虽可一定程度缓解临床症状，但部分患者经治疗5 d 后仍无法达到满意效果[3-4]。MIF属于炔诺酮衍生物类药物，具有抗孕酮、抑制黄体生成、软化扩张宫颈、促进宫颈成熟及诱导月经等作用，对异位妊娠具有良好的治疗效果[5-6]。但MTX 联合MIF 治疗异位妊娠患者能否进一步提升疗效，临床报道较少，基于此本研究选取我院60 例异位妊娠患者，旨在探究上述联合方案应用价值，探究如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年10 月至2021 年10 月我院收治的60 例异位妊娠患者为研究对象，按随机数字表法分成联合组（n=30）、对照组（n=30）。其中联合组年龄20～39 岁，平均年龄29.58±3.97 岁；孕周5～9 w，平均孕周7.15±0.81 w；孕次1～4 次，平均孕次1.67±0.37 次；对照组年龄19～40 岁，平均年龄30.08±4.11 岁；孕周6～9 w，平均孕周7.33±0.75 w；孕次1～3次，平均孕次1.71±0.33次。2 组基线资料均衡可比（P＞0.05）。

纳入标准：均符合异位妊娠诊断标准[7]，且伴有阴道出血、腹痛、停经等症状；血清β-HCG＞500 U·L-1；经B 超检查显示存在包块；患者知情，签署同意书。排除标准：存在严重认知功能障碍及精神病史者；严重恶性肿瘤；伴有宫内出血、宫腔严重感染、流产者；合并严重肝、心、肾功能不全者；依从性差；严重器质性病症；自身免疫性病症；过敏体质；既往手术治疗史。

1.2 方法

对照组患者肌内注射MTX（齐鲁制药有限公司，国药准字H20033063）50 mg，1 次·d-1治疗。

联合组患者在对照组基础上联合MIF（武汉九珑人福药业有限责任公司，国药准字H20033551）治疗：于第2 d 肌肉注射MTX 后，口服MIF 25 mg·次-1，2 次·d-1。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

两组患者均于治疗5 d 后进行疗效评估：显效：腹痛、阴道出血等症状明显减轻，经B 超检查显示包块缩小≥75%，血清β-HCG 水平接近正常；有效：临床症状有所缓解，经B 超检查显示包块缩小50%～75%，血清β-HCG 水平有所改善；无效：临床症状未改善，血清β-HCG 水平升高，B 超检查包块增大，改行手术治疗。将显效、有效计入总有效率。

1.3.2 血清β-HCG 水平、包块直径及AFC 数

治疗前、治疗5 d 后患者取空腹静脉血6 mL，室温凝固，3000 r·min-1转速离心10 min（r=10 cm）分离血清，以免疫法发光法检测血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-human Chlorionic Gonadotropin，β-HCG）水平；同时采用腹部彩超（飞利浦彩色多普勒，EPIQ5 型）测定包块直径、卵巢窦卵泡（Antral follicle count，AFC）数。

1.3.3 卵巢储备功能指标

治疗前、治疗5 d 后患者取空腹静脉血6 mL，室温凝固，3000 r·min-1转速离心10 min（r=10 cm）分离血清，以免疫法发光法测定血清雌二醇（Estradiol，E2）、卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，FSH）水平；同时采用酶联免疫吸附法测定血清抗苗勒管激素（Anti-mullerian Hormone，AMH）水平。

1.3.4 血液流变学

治疗前、治疗5 d 后患者取空腹静脉血6 mL，室温凝固，3000 r·min-1转速离心10 min（r=10 cm）分离血清，以全自动生化分析仪（贝克曼库尔特公司生产，Sysmex CA1500）测定全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度；同时采用温氏法测定红细胞压积。

1.3.5 血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125

治疗前、治疗5 d 后患者取空腹静脉血6 mL，室温凝固，3000 r·min-1转速离心10 min（r=10 cm）分离血清，采用酶联免疫吸附法测定血清血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、妊娠相关血浆蛋白-A（Pregnancyassociated plasma protein-A，PAPP-A）水平；同时采用放射免疫分析法测定抑制素A（Inhibin A，INH-A）、癌抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）水平。

2 结果

2.1 临床疗效比较

联合组临床总有效率为96.67%，对照组为73.33%，联合组高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 临床疗效比较（n（%），n=30）

2.2 血清β-HCG 水平、包块直径及AFC 数比较

与治疗前相比，各组治疗5 d 后血清β-HCG水平、包块直径明显降低，AFC 数明显升高（P＜0.05），其中联合组更为显著（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前、后血清β-HCG 水平、包块直径及AFC 数比较（，n=30）

表2 治疗前、后血清β-HCG 水平、包块直径及AFC 数比较（，n=30）

注：与治疗前比较，△P＜0.05，与对照组相比，*P＜0.05。

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2.3 卵巢储备功能指标比较

与治疗前相比，各组治疗5 d 后E2、FSH 水平较低，AMH 水平较高（P＜0.05），其中联合组更为显著，差异具有统计学意义（P＜0.05）。表3。

表3 治疗前、后卵巢储备功能指标比较（，n=30）

表3 治疗前、后卵巢储备功能指标比较（，n=30）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05，与对照组相比，*P＜0.05。

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2.4 血液流变学指标比较

与治疗前相比，各组治疗5 d 后全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞压积降低幅度大于（P＜0.05），其中联合组更为显著，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前、后血液流变学指标比较（，n=30）

表4 治疗前、后血液流变学指标比较（，n=30）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05，与对照组相比，*P＜0.05。

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2.5 血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125 水平比较

与治疗前相比，各组治疗5 d 后血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125 水平明显降低（P＜0.05），其中联合组更为显著（P＜0.05）。见表5。

表5 治疗前、后血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125 水平比较（，n=30）

表5 治疗前、后血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125 水平比较（，n=30）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05，与对照组相比，*P＜0.05。

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3 讨论

异位妊娠为一种常见妇科疾病，具有发病率高、致死率高的特点，以子宫颈妊娠、卵巢妊娠、输卵管妊娠、腹腔妊娠等类型较为多见，近年来，随着我国医学技术的提高，对异位妊娠早期诊断逐渐成熟，可在发生孕囊破裂前进行诊断，为保守治疗奠定良好的基础，且药物治疗可保留产妇生育能力[8-10]。

MTX 为叶酸抑制剂，具有抗肿瘤效果，可通过阻止二氢叶酸向四氢叶酸还原的过程，抑制滋养细胞分裂，从而干扰DNA、RNA 及蛋白质的合成，此外，还可刺激宫肌收缩，加速胚胎阻止凋亡，保护输卵管组织，但单独用药治疗效果有限，故须联合用药以提高疗效[11]。

MIF 属一种孕激素受体抑制剂，具有抑制绒毛组织、蜕膜组织生长发育的作用，还可通过结合黄体酮受体，抑制黄体酮形成，同时能减少蜕膜组织内激素受体浓度，提升雌激素受体水平，使孕酮丧失活性，从而诱导子宫内膜出血，终止孕卵发育[12]。本研究结果显示，联合组临床总有效率高于对照组，血清β-HCG、E2、FSH 水平及包块直径低于对照组，AFC 数、AMH 水平高于对照组，说明MIF 辅助治疗异位妊娠可进一步提升疗效，缓解临床症状，改善卵巢储备功能。分析原因为，MIF 经口服进入机体可通过抑制滋养细胞血清β-HCG 的分泌，终止妊娠黄体的支持作用，并作用于下丘脑与垂体，加速黄体溶解、胚胎组织坏死，同时还可软化宫颈、促进宫颈成熟，改善卵巢受损。

另外，血液流变学可参与异位妊娠的发生发展，其水平升高可影响产妇代谢功能，增加出血等并发症的发生，不利于妊娠结局[13]。

本研究结果还显示，治疗5 d 后联合组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞压积低于对照组，说明，MIF 可有效调节血液流变学，分析原因为，MIF 可通过发挥诱导子宫内膜出血，提升血流速度，防止机体产生缺氧缺血状态，从而维持血液流变学的稳定。

另有研究指出，血清VEGF、INH-A、PAPPA、CA125 与异位妊娠患者病理特点密切相关[14]，其中血清VEGF 可参与新生血管的调节及生长，其水平升高有助于滋养细胞生存及胚胎着床；血清INH-A 是由卵巢颗粒细胞分泌，具有调节卵泡形成作用，其水平异常可反映异位妊娠患者预后影响；血清PAPP-A 为妊娠期由胎盘合体滋养细胞及蜕膜细胞分泌的糖蛋白，其水平降低时可反映异位妊娠患者体内受精卵发育受限；血清CA125 是常见卵巢癌标记物，其水平升高可反映蜕膜细胞受损、坏死。

本研究结果显示，治疗5 d 后联合组血清VEGF、INH-A、PAPP-A、CA125 水平低于对照组，说明MIF 可有效促进病情恢复，分析原因为，MIF 经口服进入机体通过影响孕酮与糖皮质激素受体结合，抑制孕酮活性，促使蜕膜细胞变性，孕囊坏死，降低血清孕酮浓度，终止妊娠。

综上，MIF 辅助治疗异位妊娠患者疗效显著，可有效缓解临床症状，改善卵巢储备功能，调节血液流变学，促进病情恢复。