糖皮质激素治疗静脉注射免疫球蛋白无反应型川崎病患儿的临床疗效分析

何远燕 熊若男 陈凤

（1. 信阳职业技术学院附属医院儿科，河南 信阳 464000；2. 信阳市中心医院儿科，河南 信阳 464000）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是儿童期常见的一种急性自限性血管炎，KD 的发病机制至今尚未完全明确,相关研究认为KD 发病与遗传、病原体入侵、炎性因子异常、超抗原活动引发小儿免疫功能紊乱相关，且多数患儿在发病后可引起心脏冠状动脉损害，严重时可导致冠状动脉扩张，形成冠状动脉瘤[1,2]。KD 患儿副交感神经功能降低，可引起心脏自主神经功能异常，导致患儿出现血压升高、心率加快、心肌耗氧量增加等现象，同时KD 患儿全身炎性反应明显，可导致冠状动脉内皮细胞受累严重，诱发冠状动脉扩张，引起心血管疾病，若不及时治疗可危及患儿生命[3]。目前，KD 主要采用静脉注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）联合阿司匹林治疗，IVIG 与体内特异性抗原相结合，可调节患儿免疫功能，临床上被广泛用于治疗感染性疾病；阿司匹林属非甾体抗炎药，可抑制花生四烯酸转化，进而发挥抗血小板聚集、内皮细胞活化的作用，快速退热，阿司匹林可降低患儿机体炎症反应，二者联用疗效较好[4,5]。但仍有部分患儿采用IVIG 治疗无反应,仍出现持续发热或再次发热、伴炎症浸润,影响患儿预后，这类KD 患儿称为IVIG 无反应型KD，需联合其他药物进行治疗，改善患儿预后[6]。糖皮质激素具有较强的抑制免疫和抗炎的作用,临床用于治疗多种类型的血管炎疗效显著[7]。基于此，本研究收集我院收治的60例IVIG 无反应型KD 患儿，探讨糖皮质激素用于治疗IVIG 无反应型KD 患儿的临床疗效，及其对患儿心率变异、炎性因子及免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2020 年5 月至2022 年5 月我院收治的60 例IVIG 无反应型KD 患儿作为研究对象，按随机数字表法分为常规治疗组和糖皮质激素组，各30 例。其中常规治疗组男19 例，女11 例；年龄8 m～6 岁，平均3.58±0.95 岁；发热时间5～11 d，平均7.92±0.88 d。糖皮质激素组男22 例，女8 例；年龄6 m～6 岁，平均3.32±1.01 岁；发热时间5～11 d，平均7.63±0.97d。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者家属同意参与本研究并且签署知情同意书。

纳入标准：符合《儿科学》中KD 诊断标准[8]，且为IVIG 无反应型KD，即首次IVIG 治疗36 h 后患儿发热不退或再次发热；入院前30 d 采用IVIG 和/或阿司匹林治疗。排除标准：近期患有急性上呼吸道感染或急性胃肠炎者；有相关药物过敏史者；合并恶性肿瘤者；先天性心脏病者；严重心、肝、肾等器官病变者；免疫系统疾病者；造血系统疾病者；精神障碍者。

1.2 治疗方法

常规治疗组静脉滴注人免疫球蛋白（规格：50 mL: 2.5 g，山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字号：S19994004） 2 g·kg-1，初始以20 滴·min-1慢速滴注，滴注15 min 后无不良反应可适当加快滴注速度，最快低速不超过60 滴·min-1；发热期每天分3 次口服阿司匹林（规格：100 mg，拜耳医药保健有限公司，国药准字号：J20130078）30 mg·kg-1，退热后每日剂量逐渐减至3 mg·kg-1，各种临床症状消退、血象完全恢复正常后，治疗8 w 停药。糖皮质激素组在常规治疗组基础上增加糖皮质激素治疗。前3 d 静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠(规格:40 mg·瓶-1，天津金耀药业有限公司，国药准字号：H20103047)2 mg·kg-1·次-1,Qd，连续用药3 d 后，改为口服醋酸泼尼松片(规格: 5 mg·片-1，天津信谊津津药业有限公司，国药准字号：

H31020675)2 mg·kg-1·次-1,Qd，每5 d 服药剂量减半一次，2 w 后停药。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效和各种临床症状消退时间

显效：各种临床症状完全/基本消失，皮疹面积消失＞80%；有效：各种临床症状得到改善明显，皮疹面积消失40%～80%；无效：各种临床症状未得到有效改善，皮疹面积消失＜40%；总有效率=显效率+有效率。记录并统计两组临床症状退热、黏膜充血消退、手足肿胀消退、颈淋巴结肿大消退时间。

1.3.2 24 h 动态心电图心率变异性（Heart rate variability，HRV）变化

治疗前和治疗2 w 后，采用BMS Holter C-3000 型心电分析系统（美国GP 公司）监测全程正常窦性心搏RR 间期标准差（Standard deviation of the R-R interval of normal sinus beats，SDNN）、每5 min 节段平均心搏RR 间期均值标准差（Standard deviation of the mean R-R interval for each 5 minutes，SDANN）、心搏间期差值＞50 ms个数百分比（The percentage of successive NN intervals＞50 ms，pNN50）、24 h 每隔5 min 所有窦性心搏心率间期标准差的均值（Mean of the standard deviations of all normal to normal intervals for all 5-min segments of the entire recording，SDNN index）。

1.3.3 炎性因子水平

治疗前和治疗2w 后，取患儿静脉血约3 mL，2500 rpm 离心15 min 后取上层血清备用，采用酶联免疫吸附法检测患儿血清C 反应蛋白（Creactive protein，CRP）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.3.4 免疫功能

治疗前和治疗2 w 后，取患儿静脉血约3 mL，室温下 乙二胺四乙酸盐（Ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝，采用Attune NxT 流式细胞仪（赛默飞世尔公司）检测分化决定族抗原4+（Cluster of differentiation 4+，CD4+）、分化决定族抗原8+（Cluster of differentiation 8+，CD8+）、自然杀伤（Natural killing，NK）细胞。

1.4 统计学分析

数据采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效、临床症状改善情况

治疗2 w 后，糖皮质激素组显效15 例，有效13 例，无效2 例，总有效率为93.33%（28/30）；常规治疗组显效10 例，有效12 例，无效8 例，总有效率为73.33%（22/30），糖皮质激素组总有效率明显高于常规治疗组（P＜0.05）。糖皮质激素组退热、黏膜充血消退、手足肿胀消退、颈淋巴结肿大消退时间均明显短于常规治疗组（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床症状改善情况比较（，n=30）

表1 两组临床症状改善情况比较（，n=30）

注：与常规治疗组比较，#P＜0.001。

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2.2 24 h 动态心电图HRV 变化

治疗前，两组SDNN、SDANN、pNN50、SDNN index 无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组SDNN、SDANN、pNN50、SDNN index 均明显升高，且糖皮质激素组均明显高于常规治疗组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组24 h 动态心电图HRV 变化比较（，n=30）

表2 两组24 h 动态心电图HRV 变化比较（，n=30）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与与常规治疗组比较，#P＜0.05。

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2.3 炎性因子

治疗前，两组血清IL-6、CRP、VEGF、TNFα 水平无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组血清IL-6、CRP、VEGF、TNF-α 水平均明显降低，且糖皮质激素组明显低于常规治疗组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清IL-6、CRP、VEGF、TNF-α 水平比较（，n=30）

表3 两组血清IL-6、CRP、VEGF、TNF-α 水平比较（，n=30）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与常规治疗组比较，#P＜0.05。

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2.4 免疫功能

治疗前，两组CD4+、CD8+、NK 细胞无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组CD4+、NK 细胞明显升高，且糖皮质激素组明显高于常规治疗组（P＜0.05）；两组CD8+明显降低，且糖皮质激素组明显低于常规治疗组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组CD4+、CD8+、NK 细胞水平比较（，n=30）

表4 两组CD4+、CD8+、NK 细胞水平比较（，n=30）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与常规治疗组比较，#P＜0.05。

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3 讨论

有研究发现，免疫球蛋白联合阿司匹林可提高KD 患儿疗效，并降低炎性反应、血管内皮损伤[9,10]。但约有10%～20%的KD 患儿对IVIG 耐药，即IVIG 无反应型KD 患儿，治疗效果较差，这部分患儿需要寻找更有效的治疗方案。

本研究采用糖皮质激素联合人免疫球蛋白、阿司匹林治疗IVIG 无反应型KD 患儿，结果显示，治疗2 w 后，糖皮质激素组总有效率高于常规治疗组，糖皮质激素组退热、黏膜充血消退、手足肿胀消退、颈淋巴结肿大消退时间均短于常规治疗组，与张慎荣等[11]研究结果一致，表明糖皮质激素治疗IVIG 无反应型KD 患儿的疗效确切，可快速改善患儿临床症状，稳定病情。可能是因为，对于首次采用IVIG 联合阿司匹林治疗的KD 患儿，如果不能及时控制患儿病情，说明这部分KD 患儿对免疫球蛋白有一定的耐药性，再次使用再次采用IVIG 治疗的疗效有效，而糖皮质激素甲泼尼龙琥珀酸钠和醋酸泼尼松片具有较好的抑制免疫和抗炎作用，对治疗各种各样的血管炎疗效显著，而KD 作为血管炎的一种，在急性期先采用甲泼尼龙琥珀酸钠进行冲击治疗，病情稳定后采用醋酸泼尼松片进行维持治疗，可进一步提升临床疗效，快速改善患儿的各种临床症状，促进患儿病情稳定[12]。HRV 主要反映患儿窦性心律心动周期内时间与频率间的变化，可准确反映机体交感神经和迷走神经变化，是评价自主神经功能的指标[13,14]。本研究发现，治疗后，糖皮质激素组24 h动态心电图HRV指标SDNN、SDANN、pNN50、SDNN index 均高于常规治疗组，与McCrindle 等[15]研究结果一致，可见，糖皮质激素治疗可改善患儿24 h 动态心电图HRV 指标，进而提升自主神经功能，促进患儿康复。因为，在IVIG 联合阿司匹林治疗KD 患儿的基础上，进一步采用糖皮质激素进行冲击治疗和维持性治疗，可起协同作用，快速提升患儿免疫力，减轻炎性反应，进而稳定病情，有助于改善因KD 患儿发病导致的HRV 指标异常。

多数研究认为，KD 发生后患儿外周血含有大量炎性介质和因子，如IL-6、CRP、TNF-α 等，这些炎性介质和因子可与淋巴细胞结合，激活血管炎性反应，导致血管出现严重免疫损伤[16,17]。本研究发现，治疗后，糖皮质激素组IL-6、CRP、VEGF、TNF-α、CD8+均低于常规治疗组，而CD4+、NK 细胞均高于常规治疗组，与易贤红等研究结果相近，表明糖皮质激素治疗可进一步降低患儿炎性因子表达、改善免疫功能。可能是因为，糖皮质激素本身具有抗炎、调控免疫的作用，在IVIG 联合阿司匹林治疗KD 患儿的基础上，进一步采用糖皮质激素冲击治疗可强化抗过敏、抗炎、调控机体免疫的作用,通过非特异性地抑制Th2细胞的活化,抑制免疫性炎性反应,还能促进吞噬细胞、血小板表面免疫球蛋白受体结合，从而发挥抗炎、调节免疫的目的。

综上，糖皮质激素治疗IVIG 无反应型KD 患儿的疗效确切，可快速改善患儿各种临床症状和心率变异，降低炎性因子表达，提高免疫功能，有助于促进患儿早日康复。