药品经营企业冷链管理检查体系的构建

黄炳生，吴生齐，丘杏柳，侯珺

1. 广东省药品监督管理局审评认证中心，广东广州 510080；

2. 广州市食品药品监督管理局审评认证中心，广东广州 510000

冷链管理药品（以下简称“冷链药品”），是一类对温度有特殊要求的药品，在其贮藏、运输过程中对环境的要求很高，冷链药品的管理要确保药品在运输、储存过程中温度控制管理链条不间断，数据真实连续可追溯。与普通药品相比，冷链药品具有对温度敏感、质量风险高、管理要求高的特点[1]。因此，在药品过程管理各环节必须做好防护工作，使其储存环境持续符合温度要求。冷链药品在冷链物流环节的质量受限于药品的储运时间、储运温度等因素，如果药品在流通中储运时间或温度得不到有效控制，将对药品的质量造成不可逆的结果[2]。《药品经营质量管理规范》（Good Supply Practice, 药品GSP），在本研究中，笔者对药品经营企业冷链管理常见问题进行分析，并结合近年来药品GSP 检查工作经验，探讨药品经营企业冷链管理检查体系的构建。

1 药品冷链管理的标准及规范

为确保冷链药品在流通全过程符合冷链管理要求，冷链储运相关设施、设备的标准化和规范化管理是当前药品经营企业亟待开展的重要工作。2013 年版《药品经营质量管理规范》（以下简称“规范”）进一步促进了药品冷链物流技术和管理方法的发展；2015 年6 月原国家食品药品监督管理总局对《规范》进行了修订，从制度管理、人员培养、操作规范及软硬件配置、使用等方面对药品经营企业提出了更高的要求。2016 年5 月3 日，原国家食品药品监督管理总局官网发布《国家食品药品监督管理总局关于整治药品流通领域违法经营行为的公告》（2016 年第94 号）[3]，其中提到要对篡改温湿度监测系统数据和未按规定对药品储存、运输、进行温湿度监测的两项违法行为进行重点整治。2016 年山东疫苗事件后，原国家食品药品监督管理总局对《规范》进行了再次修订，加大对冷链设施设备的验证管理。2018 年5 月1 日起实施的《医药产品冷链物流温控设施设备验证性能确认技术规范》[4]规定了医药产品冷链物流温控设施设备验证性能确认的内容、要求和操作要点。上述标准和规范的出台对药品经营企业冷链管理工作具有指导性意义。

2 GSP 中与冷链管理相关的条款

在GSP 通则部分，涉及药品批发质量管理的条款共有115 条，其中与冷链管理相关的条款有12条。另外，GSP 附录部分《冷藏、冷冻药品的运输与管理》《温度湿度自动监测》《药品收货与验收》《验证管理》等章节对冷链文件体系建立、冷链专业人员配置、冷链设施设备配备、冷链技术文件真实性以及冷链温湿度监测等提出了具体的要求，这也是当前药品冷链管理检查的目标和方向。GSP 中有关冷链管理的专门条款详细情况，见表1。

表1 GSP 中有关冷链管理的专门条款

3 药品冷链管理的检查

3.1 药品冷链管理检查的重点方面

《规范》在人员与培训、质量管理体系文件以及冷链管理执行等方面对企业提出了专门的管理要求，这也是当前检查的重点。

①人员与培训的内容。从事冷链管理的专业技术人员个人资质是否符合规范要求；是否专人负责冷链药品的收货与验收；是否专人负责重点养护在库储存的药品；是否由专人负责装箱、装车等项作业；是否专人对冷链设施设备的运行进行监测和维护；开展疫苗储存、配送业务的企业是否指定专人负责疫苗的质量管理与验收；企业是否按照年度培训计划及培训管理制度开展岗前和继续培训；质量管理相关人员是否在职在岗，并能做好本职工作。

②质量管理体系文件建立和落实。企业是否根据经营实际情况建立与冷链药品管理相关的制度文件；相关记录及凭证是否按相关规定进行保存。

③冷链管理的执行。冷链药品在过程管理各环节的温度是否始终符合温度要求；保证药品质量的冷藏设施设备是否配备齐全，运转是否正常；是否定期开展设施设备的校准、验证、维护等工作。

④药品购销渠道及资质的审核。企业是否按许可的范围购进、销售冷藏冷冻药品；是否审核供货单位、购货单位及所采购冷藏冷冻的合法性，是否存在从来路不明的地方购进药品；是否存在挂靠、走票以及销售冷藏冷冻药品给无资质的单位等问题；发现质量可疑和不合格冷藏冷冻药品是否按规范要求进行妥善处理。

⑤计算机管理系统的运行。企业是否按《规范》及其附录要求建立计算机管理信息系统；企业建立的计算机管理系统是否覆盖冷藏冷冻药品过程管理各环节的质量管理，能收集、记录、保存和查询各环节的相关数据的。

3.2 药品冷链管理检查的具体内容

①验证管理控制文件。验证管理控制文件的内容应全面，包括验证方案、验证标准、报告、评价、偏差处理和预防措施等，现场检查时要重点核实验证方案、验证报告是否经过审核和批准；验证措施是否真实符合标准；验证报告数据是否真实等。

②冷链管理及操作文件。文件内容应包括冷藏和冷冻药品的管理规定、设施设备校准和验证管理规定，冷藏、冷冻药品在收货、验收、储存、运输等环节中的质量管理规定以及冷链药品运输应急管理等规定。冷链管理及操作文件要与管理实际和操作实际相符，日常管理和操作要严格按照制度和文件要求执行。

③冷链储存运输人员。冷藏、冷冻药品对储存运输温度较为敏感，稍有操作失误就可能对药品质量造成一定的影响，因此要加强冷链储存、运输的人员作业技能培训和素质教育。《规范》中提到冷链药品的储存、运输等工作的人员应熟悉冷链管理方面的专业知识培训，定期进行培训，考核合格后方可上岗；企业应指定专人负责冷链药品的装箱、装车等项作业，作业过程满足相关要求。现场检查时可分别查看企业的组织机构设置图、专门的任命书以及冷链方面的相关法律法规和专业知识培训等内容，核实企业是否由专人负责冷链储存运输管理并进行冷链专业知识的培训。

④冷藏、冷冻药品过程管理各环节的记录。药品冷链环节涉及到冷链药品的收货、验收、储存、养护、出库以及运输等多个环节。在冷链药品到货时，收货人员应当重点检查关键的质量控制要素，包括运输方式、运输过程的温度记录、运输时长等，符合温度要求的方可签收，同时要做好收货记录；冷链药品的验收应严格按照规范的要求进行，统一在冷库内进行验收，在验收结束后，根据药品的质量特性进行合理储存；运输冷藏、冷冻药品应做好温度数据的监测和记录工作，现场检查时重点核实计算机管理系统（温湿度监测系统）中各环节记录是否完整，冷链药品储运过程是否全冷链控制。

⑤冷藏、冷冻药品储运设施设备。储运设施设备包括冷库、冷藏车、冷藏箱和保温箱以及温湿度自动监测系统。现场检查时重点核实设施设备配备是否匹配适用、设施设备是否能正确真实使用、温湿度监测数据是否完整真实、设施设备是否定期进行校准和验证以及设施设备的使用、检查、维护记录是否完整等。

3.3 药品冷链检查的具体方法

①管理文件与经营品种对照检查。现场抽样时，不能以企业许可和核准的经营范围来进行简单的判断，要以企业所经营的药品是否有需要冷藏、冷冻来确定抽样和检查范围，并根据冷藏、冷冻品种标示或规定的贮藏条件确定是否有冷链药品经营活动，如司莫司汀胶囊、洛莫司汀胶囊等化学药品需要在冷冻条件下储运。现场检查时应重点对这类药品的管理情况进行检查，核实企业管理文件是否有对所经营冷链品种的经营活动进行规定。

②操作文件与设施设备使用对照检查。现场检查时，可通过对照设施设备的使用操作文件与实际操作是否一致进行核查，如冷藏、冷冻药品装箱时是否按文件要求将保温箱放置于冷库内进行预冷，冰排放置的数量和位置是否与操作文件相符，冷藏车运输冷链药品是否按文件规定进行预冷并在达到温度要求后再进行装车等。

③验证文件与操作文件对照检查。药品经营企业在实施验证前应根据企业制定的《设备验证和校准管理制度》，制定验证方案并根据验证方案实施验证。在验证结束后，根据验证的设定参数、指标对质量管理体系相关内容及时进行修订并发布，正确指引相关人员进行合理操作。现场检查时重点核实企业验证报告中的操作程序、设备参数以及验证结果是否与操作文件规定的内容一致。

④运输记录与运输设备的对应性检查。按照规范要求，运输过程应对运输药品的名称、数量、规格、批号、发货单位、运输单位、发运地点、启运时间、启运温度、冷藏方式、运输工具及其车牌号、到货时间、到货温度、启运时及到达时环境温度等，通过核查运输记录和运输设备的对应性，能进一步确认运输记录的真实性。

4 冷链药品检查中常见的问题

4.1 人员管理与培训工作的实施有待完善

部分疫苗配送企业未按规范要求，指定专人负责疫苗质量管理和验收工作，存在出现质量管理员与验收员兼任的情况；部分企业未组织对冷链管理相关人员进行冷链管理知识的继续教育培训，确保相关人员能够持续做好冷链管理相关工作[5-6]；部分企业未按照年度培训计划以及培训管理制度要求开展冷链储运设施设备验证前的培训；实际操作人员未参与到整个验证过程，操作甚至不了解验证的情况。存在验证结束后，未根据验证结果修订质量管理文件并对相关岗位进行培训的情况。

4.2 验证文件管理欠缺规范性

现场检查时发现部分企业未严格按照GSP 及其附录要求开展验证管理工作，验证方案和验证报告未经质量负责人审核和审批；温湿度监测系统的验证报告不完善，缺少部分内容，如偏差处理、预防措施和实景照片的资料；企业未根据验证结果，重新制定（修订）设施设备使用操作规程；验证文件内容不全，如缺少验证用温湿度记录仪器的计量校正确认记录和设备验证前现场确认记录等。

4.3 储运设施设备配备与经营规模不相符

在GSP 检查中发现，部分企业的冷库容积与经营规模不符，冷库内药品的堆垛间距不符合《规范》的要求，甚至出现冷链药品的码放位置高于冷风机出风口的位置码。另外，部分企业具有生物制品（除疫苗）经营范围或经营有冷藏、冷冻药品但未配备有冷藏车等运输工具，或配备的冷藏车未能满足日常配送量的需求；部分企业配备的保温箱数量不足[7]。

4.4 运输过程未真实使用冷链运输设备

在检查中发现，个别企业经营有冷藏、冷冻药品但无法从温湿度监测系统查询到运输途中的温度数据或企业现场提供的冷链药品运输清单上未详细记录运输车辆信息、启运和到达温度，存在运输过程未真实使用冷链运输设备的情况。

4.5 保温箱实际保温时长达不到验证的保温运输时限

用保温箱运输冷藏药品时，开箱作业次数及开箱作业时长都会对保温箱的保温时长造成影响。有的零售连锁总部配送冷链药品到下属门店时，习惯同一线路集中配送，途中多次开箱，造成后半程配送的药品可能处于超温的状态，对药品质量造成一定的影响。在进行冷链药品物流配送的时候，应考虑保温箱的适用范围、实际运输线路、运输时长等因素，选择最优的运输线路[8-10]。

4.6 温湿度监测系统参数或记录数据异常

部分企业的温湿度监测终端记录的数据与系统自动备份的数据不一致，且现场进行超温测试，系统未对异常数据进行记录。有的企业的温湿度监测终端在出现故障后，企业未及时进行维修或采取应急措施，导致部分温湿度监测数据缺失；有的企业温湿度监测部分终端的超限历史数据和同一时间段内的历史监测数据不一致[11]。

4.7 验证报告及数据真实性问题存疑

设施设备验证工作可以由本公司或委托第三方机构来完成。对于部分中、小型企业来说，从技术层面方面考虑，一般优先采取与第三方机构合作的方式进行设施设备验证工作。然而，部分药品批发企业认为委托第三方机构进行验证，验证相关工作理应由第三方机构来完成，并未参与到整个验证过程，缺乏对第三方机构的监督，出现验证方案千篇一律，验证过程走形式，套用过往数据等现象[12]。

4.8 未按规定对药品储运设施设备进行验证和校准

校准与验证工作是保证冷链管理药品质量的前提，同时也是整个冷链管理工作的核心，是确认设施、设备或系统能够达到设计要求、性能、参数以及预期效果的一系列测试过程[13]。现场检查时发现部分企业未严格按照GSP 及其附录要求开展验证工作，在实施验证前未对所使用储运相关的设施设备进行校准或者检定；部分企业验证使用的冷藏车、保温箱缺少本地极端天气下外部环境条件保温效果的评估；部分企业未按要求对每个保温箱分别进行验证；部分企业未对冷藏运输等设施设备进行定期验证及停用超过规定时限的验证。

5 建议

基于冷链药品的质量特性及其对储存和运输环节的较高要求，冷链药品成为药品监管部门检查的重点。但对于药品检查员来说，冷链药品的检查需要检查员自身具备一定的药品专业知识和药品检查工作经验，其中涉及到冷链管理和验证管理等方面的专业知识。因此，做好冷链药品的检查工作，一方面需要加强药品检查员的培训，特别是对冷链药品过程管理、验证管理等理论和检查重点进行讲解。另一方面，药品检查机构可以通过制定检查细则（指南），统一检查标准和检查尺度，并细化检查方式，不断优化检查方法，进一步提高现场检查效率和质量。