应关注慢性射血分数保留的心力衰竭的诊治

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

心力衰竭在我国的患病率约为0.9%，每年新发的心衰患者约为50万例。随着我国老龄人口逐年增多，各类心血管疾病如：冠心病、高血压、糖尿病、高血脂等的发病率也持续上升。虽然如今疾病诊治技术有很大进步，心血管疾病患者的病死率得到了进一步控制，但幸存的患者最终仍会发生心衰，致使我国心衰的患病率不断增高。根据左心室射血分数的不同，心衰可分为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）、射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF）和射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）。近年来，我国HFpEF也呈逐年增加的趋势，因此得到人们越来越多的关注。

病例

某患者，女性，78岁，高血压病史35年，一直服用络活喜治疗，血压控制满意。12年前因急性前间壁心肌梗死而放置1枚支架，住院期间发现患有糖尿病，医生给予其二甲双胍治疗，血糖控制较好。4年前因肺炎伴心慌、气短、胸闷于某大医院住院，诊断为射血分数保留的心力衰竭（LVEF61%），经消炎、强心、利尿、扩张血管等措施治疗，肺炎治愈、心衰缓解。之后几乎每年均会因呼吸道感染或劳累诱发心衰住院治疗。患者一直服用阿托伐他汀20mg qn、络活喜5mg qd、阿司匹林肠溶片100mg qd、富马酸比索洛尔2.5mg qd、二甲双胍0.5/tid、呋塞米20mg qd、螺内酯20mg qd及依姆多60mg qd。1年前患者又因呼吸道感染伴发热、咳嗽、胸闷、气短、心慌、不能平卧入睡到社区医院就诊。入院查体，血压为160/100mmHg，血常规显示白细胞高，中性粒细胞86%；拍胸片显示右下肺炎。以肺炎合并心衰住院治疗。超声心动图显示左室舒张末内径48mm，LVEF58%，NT-proBNP：12346pg/mL、血糖15mmol/L，糖化血红蛋白8.9%，尿常规检查显示尿蛋白一个加号。接诊医生将络活喜换成代文80mg bid，给予头孢他啶抗炎，托拉塞米利尿，单硝酸异山梨酯扩张血管，西地兰强心，二甲双胍、拜糖平及格列喹酮降糖（患者不同意胰岛素治疗）等措施后，第3天患者感到心慌、气短、胸闷症状明显好转，并能够平卧入睡。餐前血糖8.1mmol/L，餐后血糖14.8mmol/L，血压150/100mmHg左右，NT-proBNP：628pg/mL。随后，社区医院请笔者会诊。经细致地检查身体并详细地查看患者一系列检查之后，笔者将降压药物代文换成沙库巴曲缬沙坦200mg qd，采用短期甘精胰岛素控制血糖，并同时服用二甲双胍0.5/tid及达格列净10mg qd降糖治疗。社区医生对笔者采用的这种治疗方案表示很疑惑。对此，笔者解释道：该患者属于射血分数保留心力衰竭，沙库巴曲缬沙坦不仅有降压作用，而且还有心肾保护作用，有益于该病治疗，同时，该药物还能消除尿蛋白，具有保护肾功能的作用。而达格列净不仅可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖经由尿液排泄，降低糖尿病患者血糖水平，还对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）有一定保护作用。目前研究发现达格列净这类药物是唯一可覆盖心衰全程管理的药物。达格列净和沙库巴曲缬沙坦在HFpEF治疗中已被证明可有效降低心血管发病率，而且具有心肾保护作用。针对医生们提出的“‘金三角’是治疗心力衰竭王牌组合，对于HFpEF的治疗是否有用”的问题，笔者指出，“金三角”可以用来治疗HFrEF，但近些年来，HFrEF里程碑式的RCT研究越来越多，HFrEF的药物治疗迎来了新格局时代，原有的治疗HFrEF“金三角”也已进行了更新。ACEI/ARNI+β受体阻滞剂+MRA+SGLT2i新四联疗法已成为治疗HFrEF的标准治疗方法。大量研究证实RAAS抑制剂和醛固酮受体拮抗剂（MRA）对HFrEF患者有明显疗效，但这两类药物对HFpEF患者的疗效较差，不能显著降低HFpEF患者的全因死亡或心血管死亡率。而将沙库巴曲缬沙坦及达格列净类药物应用于HFpEF患者治疗，能够降低HFpEF患者的全因死亡或心血管死亡率。经过上述药物治疗，10天后该患者血压、血糖控制满意，甘精胰岛素也逐渐减量，并停止应用，仅服用二甲双胍及达格列净治疗。两周后复查超声心动图显示：左室舒张末内径46mm，LVEF60%，NT-proBNP 246pg/mL，将沙库巴曲缬沙坦钠调整至200mg bid，血压控制满意。1年来患者坚持在笔者门诊随访，血糖、血压维持在正常范围内，未再因心衰住院治疗。

射血分数保留的心力衰竭如何诊断，其临床特点是什么

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种以心脏功能障碍、液体潴留、运动耐力降低为主要表现的复杂临床综合征。射血分数保留型心衰（HFpEF）约占所有心衰住院患者的一半以上，且在治疗方面存在一定的挑战性，心衰的症状和体征常无特异性。在大多数指南中，HFpEF的诊断标准如下：存在心衰症状和体征；LVEF≥50%；排除与HFpEF表现相似的疾病；有证据表明左心室充盈压升高（左心房容积增加，利钠肽水平升高）。HFpEF是一种综合性疾病，并非单一疾病，通常称为舒张性心衰。它是由多种危险因素（高龄、肥胖、代谢综合征、糖尿病、高血压、冠心病、肾脏疾病）导致心肌炎症、缺血、纤维化、能量代谢异常、细胞肥大、血管壁增厚和管腔狭窄，进一步改变心室、血管结构和血流动力学改变，导致左室舒张期充盈受损，CO减少，LVEDP升高。HFpEF好发于老年群体，患者以女性居多，常见于高血压、糖尿病、代谢综合征、COPD、肺高压、睡眠呼吸障碍、房颤等疾病。

射血分数保留的心力衰竭与射血分数降低的心力衰竭有什么不同

在病理改变方面，HFrEF主要是离心性重构，心脏呈球形扩张，HFpEF患者则主要呈向心性重构。在预后方面，HFrEF患者的心脏重构可通过药物治疗部分逆转，甚至完全逆转，但HFpEF患者的心脏重构较难逆转。HFpEF患病率随年龄增长而升高，且升高速度加快，在任何年龄段女性患病风险均高于男性。HFpEF是一种多种危险因素（老年、女性、肥胖）和合并症（房颤、高血压）共存的疾病，因非心脏原因死亡的HFpEF更常见。因此，HFpEF患者通常合并多种其他系统疾病，其中约50%的患者有5种及以上合并症。此外，HFpEF患者的心血管疾病死亡风险较低，但其非心血管死亡风险高于HFrEF。在治疗方面，抑制神经激素过度激活的药物对HFrEF有效，但对HFpEF治疗效果差。

老年人射血分数保留的心力衰竭临床有哪些特点

高龄、女性在HFpEF中所占的比例较高。有研究显示，老年人群单独舒张功能障碍的发生率较高。在老年HFpEF患者中，以LVEF50%为截点显示，女性患者HFpEF的发生率较男性患者高：女性活动后心率变化及心输出量变化与男性不同：在压力负荷（后负荷）下，女性表现为舒张功能障碍，而男性多表现为心室扩张及变薄。老年HFpEF患者的器官功能下降、合并症较多，如冠心病、高血压、房颤、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性肾病（CKD）等，用药复杂，诊断有一定的困难；老年HFpEF患者由于身体衰弱、器官功能下降、机体的稳定性下降、应激反应能力下降等因素，导致治疗依从性差、社会支持较差、治疗难度较大。目前对HFpEF诊治的循证医学证据较少。

射血分数保留的心力衰竭药物治疗特点

自从血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）问世并应用于心力衰竭的治疗之后，能够一定程度上改善心力衰竭患者的预后，逐渐成为心力衰竭治疗的基石。但是心力衰竭的预后仍未得到明显改善，其死亡率仍然很高，5年死亡率达50%，与恶性肿瘤相当。沙库巴曲缬沙坦钠（诺欣妥）是心衰领域近20年来突破性的创新心血管治疗药物，与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）比较，能明显改善心衰患者住院率及其死亡率，逆转心室重构，大大动摇了ACEI治疗心衰的基石作用，目前诺欣妥已经取代ACEI，不仅成为治疗HFrEF的首选药物，而且成为治疗HFpEF的有效药物。鉴于ARNI的降压疗效和心肾保护作用，《HFpEF伴高血压患者管理中国专家共识》推荐HFpEF伴高血压患者使用ARNI（沙库巴曲缬沙坦）进行治疗，以降低患者的心血管病死亡和再入院风险。《2021ESH发布高血压合并HFpEF的专家共识》也推荐HFpEF伴高血压患者尽早用ARNI替代ACEI/ARB以减少心衰患者住院及其死亡率。目前，利尿剂仍是HFpEF的主要治疗方式之一，用于缓解因容量超负荷引起的症状。呋塞米（口服、静脉内间歇或连续）仍然是包括HFpEF在内的心衰患者的主要临床用药。β受体阻滞剂常用于治疗HFpEF患者的合并症，如冠脉疾病和房颤。一项荟萃分析显示，β受体阻滞剂能降低HFpEF患者的全因死亡率，但研究纳入的大多数患者LVEF＜50%。β受体阻滞剂在HFpEF患者中的疗效需要更多随机临床试验的证实。SGLT2i作为新型的降血糖药物，与其他药物相比有明显的优势，传统的降糖药物会将糖留在人体内，而该类药物直接通过肾脏将糖排出体外，且只有当血糖超过肾糖阈时，才发挥降糖效果，并非刺激胰岛素分泌而降糖，因而单独应用不会引起低血糖风险，从而实现快速、安全降糖的良好效果。研究发现，SGLT2i在有效降低血糖的同时，还有降低体重、降压、控制UA水平的额外获益。SGLT-2可促进钠离子向远曲小管的输送，使肾小球滤过率降低并恢复正常，减少对肾小球的损伤，从而发挥肾脏保护作用。而最新发布的研究结果显示，无论有没有糖尿病，SGLT2i都可以延缓CKD的进展，降低其死亡风险。2020年我国《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》指出HFpEF有多个潜在的治疗靶点，且共识已经非常明确地提出SGLT-2抑制剂可以治疗HFpEF。值得注意的是，从预防到治疗，SGLT-2抑制剂是唯一可覆盖心衰全程管理的药物。ACC新版指南将SGLT-2抑制剂治疗心衰推向新的高度，即SGLT-2抑制剂正式成为首个治疗全射血分数范围心衰的药物。

老年人射血分数保留的心力衰竭治疗要注意哪些问题

老年HFpEF患者由于认知功能差、执行能力差、易受药物不良作用影响以及合并症较多，特别是合并肿瘤及痴呆患者，导致老年人射血分数保留的心力衰竭治疗难度较大。因此，老年患者药物应用需注意以下问题：①必须考虑患者的年龄，体重，电解质，心、肝肾功能情况选择适合老年HFpEF患者的治疗药物；例如：对于血肌酐＞1.4mg/dl的老年患者，应用ACEI类药物时高钾血症的发生率是正常肾功能患者的1.5倍；年龄＞70岁的患者螺内酯的使用与肾功能不全及高钾血症相关；老年房颤患者应谨慎使用地高辛，浓度＞1.2ng/ml时，地高辛中毒风险高，特别是肾功能不全及低体重患者；药物相互作用易导致肝功能损害，如胺碘酮、口服抗凝药物、苯妥英钠及抗生素等。②老年HFpEF患者如果伴以下相关疾病，如：病态窦房结综合征或传导阻滞的患者；体位性低血压（压力感受器异常）患者；消化道或其他部位（如泌尿系统、眼底、口腔等）出血的患者；严重肝肾功能不全患者；严重衰弱的患者，应避免应用相关治疗药物。③以下影响心脏功能的药物应避免应用，如：抗心律失常药物、卡马西平、三环类抗抑郁药和维拉帕米可对正性肌力作用产生影响；糖皮质激素、非甾体抗炎药，包括选择性环氧化酶（COX）-2抑制剂、钙通道拮抗剂和噻唑烷二酮类可能导致液体潴留或心功能恶化。