中性粒细胞淋巴细胞比率与银屑病的关系研究进展

李俊超 （天津市公安医院,天津 300042）

银屑病是由遗传、环境、皮肤和血液炎性因子分泌增多共同导致的一种高流行、慢发展的慢性系统性炎症性皮肤病，患病率为0.5%-2%，常伴有心血管疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤等，临床表现为出现瘙痒、白色鳞屑等，严重影响患者心理、生理及社会交际，是临床研究亟需解决的重大问题[1-3]。目前，银屑病的发病机制仍在研究中，其作用机制可能与心血管疾病[4]、2型糖尿病[5]、肾损害[6]等的发生、发展有关，免疫机制的参与至关重要，而固有免疫和适应性免疫之间失调[7-8]对银屑病皮肤角质形成细胞的不良影响是近年来兴起的研究方向。本文就中性粒细胞、T淋巴细胞及NLR与银屑病之间的关系及作用进行综述。

1 中性粒细胞与银屑病

1.1 胞外诱捕网与银屑病 中性粒细胞是固有免疫数量最多的粒细胞，占白细胞的70%，在银屑病的发生发展中扮演了重要角色[9]，其可以在炎症、损伤、代谢异常、药物等化学作用的情况下形成一种特殊的网状复合物，被称之为中性粒细胞胞外诱捕网，可以发挥更长期的免疫作用[10]。Hu SC[11]等人对48例银屑病患者进行横断面研究，发现银屑病患者中性粒细胞形成胞外诱捕网数量较健康受试者高4.98倍，且与银屑病严重程度有关，病情越严重，其中性粒细胞外诱捕网数量越多。欧洲专家共识提倡使用富马酸二甲酯作为治疗中度和重度银屑病的一线药物，多数研究也显示了富马酸二甲酯治疗效果显著，且2个月的复发率基本为0%，生活质量指数明显提高，究其原因之一是富马酸二甲酯可以降低氧自由基的合成，减轻银屑病对机体损害，进而抑制了中性粒细胞的活化，减少多重因素刺激导致中性粒细胞胞外诱捕网的形成，可以减轻银屑病的发生、发展[12-13]。另有咪喹莫特银屑病小鼠模型研究发现，连续7天注射CI-酰胺的小鼠外周血中性粒细胞胞外诱捕网数量明显下降，且能有效抑制中性粒细胞和T淋巴细胞水平，可能是CI-酰胺抑制了特定酶活性，抑制了中性粒细胞的活化，进而减轻了小鼠的银屑病严重程度[14]。由此可见，中性粒细胞参与了银屑病的发生、发展，其可通过刺激形成胞外诱捕网，增强了中性粒细胞的免疫能力，从而加重了银屑病的临床症状，与银屑病发病密切相关。

1.2 始发和维持炎性作用 中性粒细胞参与了银屑病的始发和维持的全过程，也可诱导脓疱型银屑病的发生[15]。研究表明，LL33在皮损中发挥抗菌作用，是银屑病的始动因子，可以促进中性粒细胞活化后参与皮损的抗菌、修复等工作，同时形成了大量的中性粒细胞胞外诱捕网，而中性粒细胞胞外诱捕网含有LL37-DNA、LL37-RNA，可通过TLR-8/TLR13反复刺激中性粒细胞，形成自我放大的免疫激活循环，促进了中性粒细胞胞外诱捕网大量产生[16-17]。此外，弹性蛋白酶和分泌性白细胞蛋白酶抑制剂同时参与上述过程，参与了早期银屑病的发生[18]。研究表明，进展期银屑病皮损表皮中存在着大量的中性粒细胞，产生大量中性粒细胞胞外诱捕网作用于角质形成细胞，对免疫进行放大和维持，并通过TLR4释放更多的CXCL8、LCN2、IL-36γ等炎性介质，相互作用，募集中性粒细胞至表皮，反复刺激作用下建立了中性粒细胞胞外诱捕网自我放大炎症循环[19-20]。

1.3 参与适应性免疫 在适应性免疫当中，中性粒细胞胞外诱捕网通过激活单核细胞，增加了白介素-6（IL-6）、IL-23等分泌，进而促进记忆T细胞转化为Th17，维持炎症循环[21]。研究表明，IL-17是Th17的主要效应因子，而IL-17和中性粒细胞主要富集在银屑病的表皮，中性粒细胞通过形成胞外诱捕网引起IL-17A大量释放，同时刺激角质形成细胞表达CCL20，促进IL-17A进一步释放，导致银屑病往不良方向发展[22]。另有研究表明，IL-17、IL-23等Th17效应因子可延长中性粒细胞寿命，加快表皮浸润，如采取靶向干预，可降低中性粒细胞活化，减轻炎性反应[23-24]。中性粒细胞与适应性免疫相互作用，参与了银屑病的发生、发展。

2 淋巴细胞与银屑病

2.1 Th1/Th2与银屑病 Th1/Th2在正常人机体内是处于动态平衡的，可以相互制约，共同调节机体适应性免疫[25]。既往研究表明，Th1/Th2漂移中的Th1功能增强，抑制Th2发挥相关生物学效应，该过程可能参与介导银屑病的进展。T-bet是Th1的特异性转录因子，在银屑病患者中表达水平增高，而GATA-3水平无明显变化，使浸润的炎症细胞活化，刺激IFN-γ的表达，进而参与银屑病的发生、发展[26]。

2.2 Th17/Treg与银屑病 Th17细胞是主要分泌IL-17、IL-22等细胞因子的Th细胞亚群，而其表达的IL-23R是前期单克隆抗体Stelara等药物治疗银屑病的重点研究内容，IL-23R可以刺激角质形成细胞分泌IL-23，延长Th17细胞寿命，并刺激Th17细胞增殖，促使IL-22、IL-21、TNF-α等炎性因子分泌，参与银屑病的发生、发展[27-28]。在临床研究中，IL-23/IL-17轴也常用在银屑病严重程度的判断中，也有用在靶向治疗中。李明洙[29]等人系统性分析了29项随机对照研究，分析IL-17和IL-23抑制剂对银屑病的治疗效果，发现均具有良好的安全性和疗效。张松宇[30]等人荟萃分析IL-17A拮抗剂依奇珠单抗对银屑病的药物经济学情况，发现纳入的5篇研究中依奇珠单抗拥有最优的价格和健康收益。上述研究均提示，银屑病的发生与Th17细胞及其分泌细胞因子密切相关，通过拮抗剂的使用可以改善该疾病的临床症状。

Treg细胞与Th17细胞类似，均是由初始CD4+T淋巴细胞经TGF-β刺激分化而来的，但Treg细胞能够抑制炎症因子合成、释放的新型Th细胞亚群，可分泌IL-10、TGF-β，能通过特殊调节通道对CD4+、CD8+淋巴细胞功能进行抑制[31-32]。研究表明，Treg细胞对Th1/Th2具有特殊抑制作用，特别是Th1抑制作用更为明显，可能成为银屑病药物治疗的新型靶点[33]。Th17/Treg平衡在适应性免疫维持及自身免疫疾病的控制中发挥至关重要的作用。研究表明，银屑病患者皮损处Treg细胞数量减少，但Th17细胞数量增加，可能是银屑病皮损处Treg细胞受损，使抑制炎症因子的效用下降，IL-17、IL-23R、维A酸相关的孤独受体γt等分泌增多，促进了Th1、Th17细胞的增多，导致平衡打破，从而使银屑病向不良方向进展[34-35]。

维A酸相关的孤独受体γt是由Th17细胞表达的转录因子，其在曲古抑制素A作用下可减少银屑病患者Treg细胞向Th17细胞分化，减少IL-17分泌，减轻银屑病症状、体征，侧面反映出Treg具有一定的可塑性[35]。研究表明，孤独受体γt和Th17细胞也可经TGF-β诱导形成，孤独受体γt的功能受到Foxp3的调节，而Foxp3在Th17、Treg等细胞中受到IL-6、IL-9等炎性因子刺激时功能被抑制[36-37]。因此，Th17细胞和Treg细胞受到多种因素调节，Foxp3和孤独受体γt可刺激初始CD4+T淋巴细胞向两种致炎细胞分化。

2.3 Th22细胞与银屑病 Th22细胞能激活其他T淋巴细胞进行适应性免疫，具有控炎、抗感染作用，IL-22是其主要效应因子，其促炎效应主要依赖于IL-22和TNF-α[38]。研究表明，银屑病患者的皮损处和外周血中Th22细胞数量增多，皮损处含量更高，与病情严重程度呈正相关关系，而阻断STAT3、NF-κB等信号通路可以抑制IL-22分泌，缓解病情。IL-22也可由Th17细胞分泌，可作用于角质形成细胞，促进炎性因子释放，抑制上皮分化蛋白[39]。研究表明，银屑病患者有不同程度的Th22细胞浸润，其分泌的IL-22是促使银屑病发生、发展的重要因子，与银屑病的病情变化密切相关，在动物模型中，可观察到IL-22所致的皮肤增厚[40]。

3 NLR与银屑病

中性粒细胞淋巴细胞比率是临床较为容易得到的、重复性高的亚临床炎症标记物，在肿瘤、心脑血管疾病、耳鼻喉疾病等的诊断及预后评估中均有应用，可以反映慢性炎症状态下患者免疫功能受损及其预后康复情况。银屑病属于慢性系统性炎症性皮肤病，其固有免疫和适应性免疫平衡被打破，NLR可能对其疾病诊断具有一定效用。曹瑞祥[41]等人分析168例寻常性银屑病和49例银屑病关节炎患者NLR水平变化，发现NLR是寻常性银屑病和银屑病关节炎的独立危险因素，当NLR=2.18时，对银屑病关节炎具有较高的诊断效能。宋翠豪[42]等人研究发现，银屑病NLR水平与CPR呈正相关（r=0.437，P＜0.001），伴有代谢综合征的患者NLR水平较高[（2.88±2.59）vs（2.08±1.04）]。当然，NLR在银屑病治疗中也有应用。孙杰[43]等人对29例中重度斑块型银屑病患者实施连续48周的司库奇尤单抗治疗，分析每12周的NLR与PASI及其下降值的关系，发现NLR均与PASI呈正相关，提示可以评估银屑病治疗效果。孟静[44]等人研究发现，62例采用甲氨蝶呤治疗的中-重度斑块型银屑病患者在治疗16周后，应用Logistic回归分析治疗无应答者NLR、hs-CRP等指标，发现NLR、hs-CRP是治疗无应答者的危险因素（OR=10.444、6.501），联合检测对治疗无应答者的临床疗效具有较高效能（AUC=0.915，95%CI=0.810-0.963）。银屑病NLR水平升高，究其原因可能有以下两点：一方面，淋巴细胞可以产生IL-17、IL-23、IL-22、TNF-α等效应因子，相互刺激、相互作用，促使了Treg、Th17、Th22的增殖、分化，产生作用，同时与中性粒细胞相互交叉作用，刺激了银屑病患者角质形成细胞的增殖，促进了炎性因子的释放、放大以及维持。NLR可以反映固有免疫和适应性免疫的平衡，间接体现出银屑病患者机体炎症状态，故NLR可预测银屑病患者治疗和预后情况。另一方面，自主神经系统在白细胞的分布中扮演了重要角色[45]，中性粒细胞受到交感神经影响，有肾上腺素能作用，而淋巴细胞受到副交感神经影响，有胆碱能作用[46]。银屑病出现NLR水平升高，表明了银屑病患者交感神经占主导，可能与IL-17、TNF-α等炎性因子的持续分泌刺激有关。因此，临床研究可从自主神经系统分析银屑病的病因机理，寻找新的治疗靶点。

4 小结

中性粒细胞通过形成胞外诱捕网，并与淋巴细胞相互作用，促进IL-17、IL-22、IL-23等多种炎性因子的合成、释放、维持等，共同参与了银屑病的发生、发展。NLR可反映固有免疫和适应性免疫在银屑病中的免疫平衡，在疾病诊断及治疗中均有应用，但具体的分子机制仍需进一步研究。值得注意的是，银屑病的自主神经系统与NLR的研究报道罕见，值得进一步探讨，从而为今后药物治疗奠定新的基础。