Doege-Potter综合征1例

童玲玲，林燕妮

（玉林市第一人民医院神经内科，广西玉林 537000）

孤立性纤维性肿瘤(Solitary Fibrous Tumor，SFT)是一种间叶源性肿瘤，起源于表达CD34抗原的树突状间质细胞，可在任何年龄发病，但常见发病年龄为50～60岁，男女发病率相似，以胸膜肿瘤多见，胸膜外孤立性纤维性肿瘤较为少见[1]。由SFT导致的低血糖命名为Doege-Potter综合征（Doege-Potter Syndrome, DPS），DPS发病率低于5%[2]。研究认为，DPS 的发生主要与肿瘤产生的胰岛素样生长因子2(IGF-2)有关，IGF-2与胰岛素受体或IGF-1受体结合后，通过内源性胰岛素样效应，周围组织及肿瘤对葡萄糖的利用增加，抑制生长激素的分泌，同时使生长激素介导的对抗低血糖的调节应答损伤，最终导致严重的低血糖。这种非胰岛细胞肿瘤性低血糖(non-islet cell tumor hypoglycemia, NICTH)极易出现晕厥、昏迷等症状。本文报道 1 例Doege-Potter 综合征患者的临床和病理表现，并对其进行分析。

1 临床资料

患者男性，58岁。主因被发现意识障碍约9h30min于2020年12月2日入院。家属代述：患者于12月2日下午13:30左右在家中被发现意识障碍，表现为呼之不应，双眼紧闭，无抽搐，无呕吐等。病后即送到当地医院就诊，查头CT未见出血，予治疗病情无好转，转入我院。

既往：2003年因“腹部良性肿物”在外院行手术治疗，具体不详。个人史、家族史无特殊。

入院查体：T 37.0℃，R 14次/min，P 107次/min，BP 137/89mmH（g1mmHg=0.133kPa）。双肺呼吸音粗，两肺可闻及散在湿性音。心率107次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。右侧腹部局部隆起，可触及大小约15cm×8cm肿物，质地较硬，表面较光滑，位置固定，压痛、反跳痛，检查不合作，肠鸣音正常。神经系统检查：浅昏迷，高级皮层功能检查不配合，双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5mm，对光反射迟钝，余颅神经检查不配合。四肢肌张力下降，肌力检查不配合。腱反射（++），双侧Babinski’s sign(+)，余病理征(-)。踝阵挛(-)，膑阵挛(-)。脑膜刺激征(-)。

辅助检查： 12月2日头颈CTA+CTP、肺部CT：（1）两侧基底节区腔隙性脑梗死；（2）颈椎退行性改变；（3）头、颈动脉硬化；（4）两肺炎症；（5）左肾轻度积水；（6）脾大；（7）脑CTP未见明显异常。12月3日脑电图示重度异常脑电图，背景节律慢化，δ波为主，前头部著，左侧各区有时波幅较对侧低平。12月4日全腹部CT增强：（1）盆腔占位性病变，考虑胃肠间质瘤可能性大；（2）脾大，脾周结节灶，考虑副牌；（3）右肾、右侧输尿管上段轻度积水，左肾、左侧输尿管中重度积水，左肾囊肿。12月6日头颅MRI+MRS：考虑两侧基底节区、放射冠腔隙性脑梗死。实验室检查：入院随机血糖5.39mmol/L，空腹血糖10.2mmol/L(3.5～6.2mmol/L)，胰岛素样生长因子-1 46.3ng/mL。指尖血糖低于3.0mmol/L时：C肽0.21ng/mL(1.1～4.4ng/mL),胰岛素0.44mIU/L(2.6～24.9mIU/L),胰岛素样生长因子-1 45.9ng/mL。血尿便常规、生化、凝血功能、糖化血红蛋白、甲功、肿瘤标志物、自身抗体全套、输血前四项未见明显异常。CSF（12-3）：压力145mmH2O，白细胞70×10^6/L（正常值0～8个），淋巴细胞分类0.17，粒细胞分类0.83，蛋白、 氯化物、葡萄糖未见异常。同步腰穿血糖4.35mmol/L。脑脊液涂片：细菌、真菌、抗酸杆菌（-），脑脊液培养（-）。血+脑脊液自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤综合征抗体均为（-）。

诊治经过：入院后予丙种球蛋白冲击治疗（5d），抗感染、对症支持治疗。治疗第2天，患者神志转为模糊状态，四肢可见自主活动。12月14日复查脑电图提示中度异常脑电图，背景活动频率慢化，以弥漫性θ节律为主，前头部著，监测中未见癫痫样波发放。住院过程中发现患者出现顽固性低血糖，最低血糖1.9mmol/L，持续高糖维持仍时有低血糖发作。12月9日B超引导下腹部肿物穿刺活检：镜下见肿瘤细胞核卵圆形或短梭形，呈束状、编织状或流水状排列，伴肿瘤性坏死。免疫组化：Vimentin（+），CD34（+），STAT6（+），CD99（+），Bcl-2（+），S-100（-），Ki-67（+，约30%）。符合软组织肿瘤，考虑孤立性纤维性肿瘤，转外科，于2021年1月25日行开腹肿物切除术，术中见肿瘤最大径19cm，边界尚清，直肠及膀胱受侵犯明显。镜下所见：肿瘤组织呈圆形、椭圆形及梭形细胞构成，排列密集，厚壁血管伴玻璃样变性，局部可见出血、坏死，可见核分裂像，核分裂像＞4个/10HPF，伴有坏死。免疫组化结果：STAT6（+），CD34（+），CD99（+），Vimentin（+），CD56（+），S-100（-），Ki-67（40%，+）。符合恶性血管外皮细胞瘤-孤立性纤维性肿瘤。术后患者低血糖发生情况减少，1月27日后未见低血糖。

2 讨论

1870年，Wagner描述了第一例孤立性纤维瘤，后进一步描述为良性、局部间皮瘤或转移性、弥漫性间皮瘤。直到20世纪80年代，通过免疫组化方法明确SFT的细胞来源是胸膜下的间质细胞，而不是来自于胸膜间皮本身。

SFT临床症状可分为胸内和胸外两种。胸内的症状如呼吸困难、咳嗽和咯血，是肿瘤和胸腔积液压迫肺组织引起的。胸外症状与SFT相关的副肿瘤综合征有关，常见的是Pierre-Marie-Bamberger综合征(PMBS)和DPS。PMBS表现为杵状指和肥厚性肺骨关节病，DPS特征是NICTH[3]。消耗性甲减作为一种罕见的甲减形式，也是SFT的一种副肿瘤综合征[4],是由于体内甲状腺激素灭活速度超过了合成速度造成的。肿瘤全切除后数小时至数天内这些胸外表现就会消失，如果肿瘤复发会再出现，这些临床体征成为缓解状态的重要标志[3]。

该患者入院时无低血糖，考虑自身免疫性脑炎？副肿瘤综合征？予丙种球蛋白冲击治疗，第2天后出现病情好转，脑电图也好转，给疾病的诊断带来了很大的干扰。提示SFT低血糖有可能并不早期出现，可发生在疾病进展的某个过程。

陆洁莉等[5]总结了NICTH的发生机制，主要考虑为未加工或加工不完全的大分子前体物质(“大”IGF-2)的释放[3，5，6]，肿瘤分泌的“大”IGF-2激活胰岛素受体，致肝糖异生终止和外周葡萄糖摄取增加，从而导致低血糖。进入体内的葡萄糖被摄取消耗，以及生糖机制被抑制，导致该患者在持续输注高糖时仍有低血糖发作。但并非所有SFT都能提高血清IGF-2浓度，只有80%的SFT表达IGF-2[7]。目前没有试剂检测“大”IGF-2，IGF-2/IGF-1可作为敏感指标，值大于10表明IGF-2过量产生[8]。

SFT的组织学为多种类型的梭形细胞，细胞数量不同。SFT常呈CD34、BCL-2、CD99阳性，但并不一定有高度特异性，STAT6阳性通常最能指示 (>95%相关)[2,9]。此外，AE1/AE3、synaptophysin、S-100和calretinin的阴性染色被证明是SFT的可靠指标[10]。

SFT大多是惰性生长的，10%～20%表现出侵袭性、原位复发或远处转移[11]。恶性SFT的组织学标准还存在争议。一项针对97例组织学诊断为SFT和STAT6阳性患者的临床、病理和分子数据进行回顾性研究[12]，发现所有高危肿瘤均有≥4个有丝分裂/10HPF、坏死、Ki-67≥10、HTER和/或TP53突变，此外，肿瘤＞5cm、细胞致密、浸润性生长、多形性等特征也提示恶性。DPS和PMBS的金标准治疗是肿瘤根治性切除[3]，由于复发率高，良性和恶性都建议积极手术。该患者病前腹部肿瘤病史，考虑也与SFT有关联，肿瘤缓慢增长，但已对周围组织如泌尿系、肠道有不同程度的侵袭，体积大，核分裂像>4个/10HPF，伴有坏死，Ki-67＞10，预示该患者为恶性SFT，复发/转移的概率比较高。

复发转移的病例目前没有统一的治疗标准，术后可行放疗以延长无进展生存期，术前栓塞肿瘤、营养血管可减少术中出血。若患者不适合手术、无法完全切除或组织学提示恶性，常用的治疗方案是采用化放疗。另外，SFT抗肿瘤治疗效果不理想、持续发生低血糖的患者，可采用糖皮质激素和生长激素治疗，以减少葡萄糖用量，缓解低血糖症状[5]。