溃疡性结肠炎上皮内瘤的进展研究

李莹，杨蔚峰

1.广西钦州市第一人民医院病理科，广西 钦州 535000；2.广西钦州市第一人民医院消化内科，广西 钦州 535000

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）为肠道炎性病变，病变位处在大肠黏膜及其下层，范围多累及远端结肠，可逆行发展到近端，甚至全结肠[1]。UC 上皮内瘤具备癌变概率，而结肠炎相关结肠癌（colitis-associated cancer, CAC）发生风险要比散发性大肠癌高4～10 倍[2]。CAC 属于欧美等多个发达国家中常见恶性肿瘤，位居第3 名，位于病死原因中第2 名[3]。CAC 治疗方式主要为手术，辅以放化疗、靶向治疗等，但五年生存率仍约50%[4]。以往CAC 等的研究点是肿瘤细胞、组织，对于UC 及其发病因素、预防检测、癌变机制等有局限性[5]。近十年，随着对炎性反应、肿瘤免疫反应的认知深入，结肠癌发病机制同样开展深入研究，逐渐明确发生机制，另发现其确认潜在干预靶点[6]。笔者就UC 上皮内瘤转变至相关性结直肠癌中相关机制研究进展予以综述。

1 UC 流行病特点

UC 者已处于患结直肠癌的高危人群。炎症环境在慢性UC 癌变机制中有重要作用。UC 发病10年CAC 发生率1.6%，20年发生率8.3%，30年发生率1.4%，UC 癌变发生率总体可达3.7%，尤其是美国与英国发病率较其他欧美国家明显[7]。有文献指出，UC 或结肠癌发生率仅为1.4%[8]；但有研究显示，近10年UC 或者结肠癌发生率达3.3%[9]。目前，关于UC 结肠癌发生率仍存在较大争议。

2 UC 上皮内瘤癌变的基本进程

UC 上皮内瘤始于炎症，涉及多阶段、系统、信号传导通路等复杂网络，而网络内任意节点若有改变，均具有干扰UC 癌变发展速率作用，甚至干扰疾病预后与转归[10]。

UC 上皮内瘤多伴有异型增生。UC 上皮内瘤、异型增生关系为异型增生阴性、异型增生不确定型、异型增生阳性型。UC 癌变期间各类基因变化和散发性结直肠癌（sporadic colorectal cancer,SCC）之间具有一定差异性，基于基因表达频度差异与时间顺序方面。SCC 发病期，多因为是APC基因突变于癌变早期，从而启动癌变，中期k-ras基因突变，晚期p53 基因发生突变可促进病情发展。UC-CAC 发病期间，P53 发生突变可能属于早期事件，APC 突变于UC-CAC 晚期，k-ras 基因突变率于UC-CAC 中比较低，作用较小。Wnt 信号通路的激活为疾病发展的早期事件，和β-连环蛋白（β-Catenin）具有紧密的关联性。APC 基因在UCCAC 中呈低突变率与晚期突变的现象一般出现于平坦型的UC-CAC 病变，SCC 常见腺瘤息肉状的病变有差异。

UC 上皮内瘤癌变分子事件中，P-连环蛋白（PCatenin）、P53 表达升高，提示P-Catenin 激活对UC上皮内瘤癌变具有积极作用，P53 过度表达更加和病程存在密切联系，提示P53 可能早期参加癌变过程，且持续积累突变效应。

UC 上皮内瘤癌变期间各类癌变基因相关蛋白发挥效果存在差异性，与UC 相关性结肠癌、结肠腺瘤之间的E-连环蛋白（E-Catenin）表达量有差异，APC、Wnt 表达量无差异，预示在癌变机制中，于Wnt 途径中激活E-Catenin 重要性高于Wnt-1、APC。P53 蛋白在UC 上皮内瘤病变不同病程的组织内表达不同，病程越长，则阳性率越高。

UC 上皮内瘤病情进展中，是由多个炎症介质（氮簇、活性氧簇、环氧酶、细胞因子）构成肿瘤微观环境，经过对于肿瘤因子（例如P53）、各种信号通路、表观遗传学（例如CpG 岛甲基化）干扰，在加快肠上皮细胞炎性反应时，使上皮细胞发生异型增生的风险升高。

3 UC 上皮内瘤癌变的研究进展

3.1 染色体不稳定

宫颈上皮内瘤样病变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）是UC-CAC 的早期事件，具有较高发生率。脱氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid, DNA）异倍体属于CIN 表型之一，CIN 可使其他染色体水平发生变化，例如染色体易位、扩增以及缺失等，进而与鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）特征差异性较大，例如在染色体臂增减方面，5p 增加、17q 或者5q 缺失比SCC 中更为常见，反而14q 缺失更为少见。SCC 内异倍体出现于癌前病变的腺瘤期，SCC 发生风险54%～80%[11]。UC-CAC 更早的产生异倍体、分布更广，可产生于组织学无异型的增生黏膜。CIN 在瘤癌变中重要机制可能与结肠炎症内高含量活性氧（reactive oxygen species, ROS）缩短端粒有关。

3.2 免疫细胞、炎症因子在溃疡性结肠癌变中作用

肥大细胞（mast cell, MC）在CAC 进展中起到推动作用，为重要的免疫调节细胞。目前未明确自上皮内瘤-癌变发挥了关键性作用的MC 亚型，黏膜肥大细胞（mucosal mast cell, MMC）、结缔组织肥大细胞（connective tissue mast cell, CTMC）有不同，稳态、炎症下可保护肠屏障。诱导型结直肠癌中MMC 数量、特异蛋白酶呈高表达状态[12]。肥大细胞蛋白酶（mast cell protease-1, MCP-1）可引发CD11b+Grl+炎症细胞于癌组织中积累，调CD11b+Grl+的活动，提高细胞的成长速度，同时阻滞T 细胞的活化[13-14]。故MMC 调节、招募以及激活CD11+Grl+，继而促进CAC 进展，还可为预防CAC 进展的潜在靶点。

巨噬细胞分泌与释放白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）属于多功能细胞因子，利用NK-κB 信号转导通路、信号转导抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3）参与上皮内瘤癌变。肠道中巨噬细胞释放的IL-6 能激活癌变细胞避免凋亡途径；IL-6 持续高表达，增强癌变细胞的增殖、存活；巨噬细胞源性的IL-6 调节癌细胞黏蛋白的表达，创造癌细胞扩散与转移环境。

中性粒细胞可分泌、释放白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β），而IL-1β 加快单核-巨噬细胞分泌、释放IL-6，具有促瘤效果[14]。补体系统为固有免疫组成部分之一，在UC 上皮内瘤癌变中有促进功能，经过调节IL-1β 水平来促进CAC发生[15]。

单核-巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）激活，能够干扰肿瘤的生长，积聚中性粒细胞于肠黏膜的炎症处。于UC 上皮内瘤癌变期间，TNF-α 含量下降能够减轻肠黏膜损伤、阻滞巨噬细胞浸润，从而下调肿瘤数量、体积[16]。微生态调节剂减缓巨噬细胞分泌IL-6、TNF-α，改善炎性反应，下调癌变率[17]。提示TNFα、IL-6 表达水平升高和巨噬细胞浸润存在密切联系，可一定程度加快癌变进程。

IL-17A、维甲酸相关孤儿核受体γT 细胞（retinoic acid receptor related orphan receptor T cell,RORγT cell）参与炎性肠病的发病机制，氧化偶氮甲烷（azoxymethane, AOM）∕葡聚糖硫酸钠（dextran sulfact sodium, DSS）报道中表明，RORγT 细胞在结肠肿瘤进展中发挥重要作用[18]。RORγTh17 细胞缺失时，结肠炎症状显著，且肿瘤结节少。RORγT 细胞缺失者发生肿瘤生长减缓状况并非为结肠肿瘤发生风险低引起的，也就是说明这类于RORγ 缺失Th17 细胞下调肿瘤细胞的增殖，RORγT 细胞参与肿瘤细胞增殖。

IL-10 可减缓胃肠道肿瘤的产生，IL-10 缺乏能加快结肠炎症的进展，引起结肠炎上皮内瘤与癌症[19]。CD4+、CD4+、Foxp3+T 细胞均为IL-10 来源，经移植释放IL-10 到息肉中，预防疾病，T 细胞中消融IL-10，加快迟发性息肉的生长，继而使息肉丧失了细胞的毒活性，变成癌症，因干扰素γ 丧失免疫监视能力所致。

3.3 其他细胞因子在溃疡性结肠癌变中作用

CD166 为间充质肝细胞的一种表面标记物，于结直肠癌为一类存在机体各个组织器官糖蛋白，其通过异嗜性、同嗜性黏附作用来介导细胞和细胞互相作用，其参与到机体的多个病理生理过程，于多个肿瘤细胞中呈高表达，于肿瘤的转移浸润中发挥重要作用，此外，ALCAM 能可以促进新生血管形成，从而促进肿瘤细胞转移。

趋化性细胞因子（chemokine）为具备趋化功能细胞因子，其对单核细胞、淋巴细胞以及粒细胞等发挥趋化吸引与激活功能，可使肝细胞与免疫前提细胞迁移至不同组织与器官，于器官形成与血细胞发生和炎症中发挥“归巢”信号的功能，而这种信号机制于恶性肿瘤的转移过程中起着重要功能，靶器官产生与释放特殊趋化因子经对应特殊的受体吸引附近与远处肿瘤细胞，从而促进肿瘤细胞的浸润、迁移。

4 小结与展望

UC 上皮内瘤属于癌前病变，具有较高癌变风险，且随病程迁延逐渐升高。临床围绕UC 上皮内瘤癌变相关研究的出发点与结局各有不同，到目前为止，对于UC、UC 上皮内瘤参与免疫调节与反应等多个机制，而关于和结肠癌发生的关联性未阐述明确，希望能更深入地阐明相关机制、发现高敏感、特异癌前病变的指标，且可应用到临床中提高监测筛查方式与治疗药物研发，进而抑制结肠癌相关癌症发生，延长生存期，优化生活质量。