肺结节风险分层评估的研究进展

孟诚，邬芝雅，冯继锋

肺结节风险分层评估的研究进展

孟诚1,2，邬芝雅1,2，冯继锋1,2

1.南京医科大学附属肿瘤医院（江苏省肿瘤医院）肿瘤内科，江苏南京 210000；2.南京医科大学第四临床医学院，江苏南京 211166

近年来，随着肺癌早期筛查的逐步普及和低剂量螺旋CT的深入应用，肺结节的检出率越来越高，这会导致患者产生焦虑情绪。尽早对肺结节进行评估并判断其良恶性是缓解患者焦虑情绪、合理处置肺结节的关键所在。患者个体临床信息、影像学特征、生物标志物和预测模型已成为肺结节风险分层评估的手段，本文对肺结节的临床分类和风险分层评估的最新研究进展进行综述。

肺结节；肺癌；风险分层

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症中导致患者病死的首要原因，肺癌患者约占癌症总病死人数的27.22%[1]。研究表明，对肺癌高风险人群进行低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography，LDCT）检查，可早期发现肺癌，改善患者预后，降低患者病死率[2-4]。随着LDCT技术的不断普及，肺结节检出率显著升高，其精确管理也成为临床治疗面临的严峻挑战之一。本文对肺结节的临床分类和风险分层评估的最新研究进展进行综述。

1 肺结节的临床分类

影像学表现为直径≤3cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影即为肺结节。肺结节可为孤立性或多发性，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。根据病灶的数目，肺结节可分为孤立性肺结节、多发性肺结节及弥漫性肺结节。英国胸科协会（British Thoracic Society，BTS）依据结节的密度，将肺结节分为实质性结节和亚实质性结节，并将亚实质性结节又分为部分实质性结节和纯磨玻璃结节[5]。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组等[6]将直径<5mm的肺结节定义为微小结节，将直径为5～10mm的肺结节定义为小结节。此外，在肺结节直径因素的基础上，BTS建议将初始体积和体积倍增时间（volume doubling time，VDT）纳入其分类标准中[5]，Fleischner学会则将肺结节体积纳入其分类标准中[7]。

2 风险分层评估

美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）、Fleischner学会、BTS及我国的指南共识在很大程度上依赖于结节大小（直径或体积）和密度来提供临床处理意见[5-8]。然而，这些风险分层方法在区分良性与恶性肺结节方面仍有局限性。在肺结节评估的研究中发现，研究纳入的标准和来源人群并不一致，其准确性和临床效用取决于来源人群的病例组合及该人群中恶性肿瘤的患病率[5]。Fleischner学会则仅从肺结节的影像学特征方面提供管理策略。小结节和亚实质性结节缺乏相应的预测模型[7]，ACCP呼吁应进一步研究、开发并验证相应的风险预测模型和新型非侵入性生物标志物，以促进肺结节的诊断并判断其预后[8]。大量研究关注并改进原有的分层方式，探索新的分层方法。

2.1 基于临床信息的风险评估

在对肺结节恶性概率进行评估前，掌握患者的临床信息至关重要。ACCP基于风险预测模型，将实质性肺结节分为低恶性概率（<5%）、中恶性概率（5%～65%）和高恶性概率（>65%）[8]。低恶性概率实质性肺结节的特征包括年轻、吸烟较少、既往肿瘤史、小结节、边缘规则和不位于上叶；高恶性概率实质性肺结节具有相反的特征；中恶性概率实质性肺结节则具有上述二者的混合特征。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组等[6]研究指出，“肺结节位于上叶恶性概率大”的说法不适用于我国，因为在我国上叶尖后段是肺结核的好发部位。评估肺结节恶性概率需结合我国人群的肺癌流行病学研究结果。统计数据显示，2016年我国新发肺癌病例82.8万例，其中男性和女性发病率分别为49.78/10万和23.70/10万，男性发病率显著高于女性[1]。从2015年的数据来看，东、中、西三大经济地区，肺癌的发病率也存在着较大差异，其中东部地区的发病率最高，中部次之，西部最低。年龄方面，我国肺癌患者的发病率在44岁前处于较低水平，45岁之后快速上升，80～84岁达到高峰[9-10]。综上，性别、年龄和患者所在地区等也是评估肺结节良恶性概率的考量因素。

2.2 基于影像学的风险评估

目前，LDCT已成为肺结节评估和肺癌筛查的首要手段。研究显示，与胸部X线片相比，对肺癌高危人群进行筛查时，LDCT可使肺癌患者的病死率下降20%[2]；荷兰–比利时随机肺癌筛查试验结果也证实了上述结论[11]。肺结节的直径和密度是影像学评估的主要指标。肺结节的直径或体积越大，其发生恶性肿瘤的可能性越高[12]。含有磨玻璃成分的部分实质性结节的恶性概率较实质性结节更高，且以肺腺癌较为多见[13]。但有研究表明，胸部CT显示的直径并不能准确估算肺结节的实际体积[14]。因此，VDT作为结节生长快慢的指标已成为恶性肿瘤的最佳预测因子之一。BTS将VDT在400～600d的结节视为中等风险组，VDT<400d的结节为高危组[5]。Horeweg等[12]对荷兰–比利时随机肺癌筛查试验的数据进行分析，结果表明基于VDT的评估方案的敏感度为90.9%，特异性为94.9%；因其具有的高特异性，与其他方案相比，较少的患者需要接受随访CT检查及额外的诊断程序，可显著减少假阳性概率和随访率。研究指出，正电子发射计算机体层扫描术（positron emission tomography，PET）/CT是目前区分恶性和良性孤立性肺结节的最敏感及最具特异性的成像技术[11]。PET/CT可减少呼吸运动伪影的影响，还能用于肺癌手术前的预分期[6,15]。近年来，基于成纤维激活蛋白（fibroblast activation protein，FAP）的PET/CT（68Ga-FAPI PET/CT）也已进入临床研究。研究显示，在恶性肺磨玻璃结节中，68Ga-FAPI PET/CT的示踪剂摄取量高于18F-FDG PET/CT[16]。然而，研究显示某些良性疾病也可能出现FAPI阳性，包括椎体骨折、结核病、胰腺炎等[17-19]。相信随着影像学技术的不断更新，肺结节良恶性的判断也会有更多的手段和更丰富的标准。

2.3 基于预测模型的风险评估

临床上用来评估肺结节的预测模型主要包括Mayo模型、VA模型、Brock模型等。上述模型主要基于西方人群，其在中国人群的诊断价值尚不清楚。Cui等[20]比较不同模型和放射科医生的评估能力，指出可能需要优化预测模型才能应用于亚洲人群，其评估肺结节的风险能力低于放射科医生。早期的预测模型并未考虑肿瘤生物标志物，但随着其应用越来越广泛，国内研究也开始关注生物标志物。Dong等[21]招募孤立性肺结节患者以开发基于国内人群的诊断模型，通过找寻国内人群的预测因子和生物标志物所建立的模型精度略高于Mayo模型，为国内孤立性肺结节的风险评估提供一定的依据。近年来，越来越多的研究将生物标志物作为预测因子，结合患者的临床信息和影像学特征，其得到的模型可能更适用于国内人群[22-25]。Silvestri等[26]将血浆蛋白与预测模型结合，发现其可准确识别预测癌症概率低于50%的良性肺结节。Ostrin等[27]研究证实，生物标志物可改善肺结节风险预测模型，提高其识别良恶性肺结节的特异性和敏感度。另外，大量研究尝试单独使用生物标志物识别良恶性结节。在Marquette等[28]开展的一项多中心队列中，在肺癌筛查的背景下对循环肿瘤细胞进行前瞻性验证，结果表明其并不适合肺癌筛查。与前瞻性临床试验已建立的风险模型相比，生物标志物仍需临床效用的验证。

2.4 基于深度学习的风险评估

深度学习主要是利用放射组学的定量特征来训练卷积神经网络。目前有证据显示，卷积神经网络的风险评估能力与放射科医生相当，甚至超过放射科医生，对肺结节的评估有巨大潜力[29-31]。除卷积神经网络，也有其他科学家基于胸部CT图像，利用不同的数据库来训练并验证自己的深度学习算法。Ali等[32]利用LIDC/IDRI肺结节数据库数据，结合放射科医生的注释作为深度学习模型的训练集，该模型在训练时的总体准确率为99.1%，实际测试的准确率为64.4%。Venkadesh等[33]的深度学习算法则是基于2002—2004年美国国家肺部筛查试验中收集的肺结节数据训练，并利用2004—2010年来自丹麦肺癌筛查试验中收集的数据予以验证，最终与加拿大肺癌早期检测模型及临床医生组进行比较，结果表明深度学习模型在整个队列中的表现明显优于加拿大肺癌早期检测模型。深度学习模型在肺癌富集队列中与临床医生组表现相当。另外也有学者尝试改善卷积神经网络。Masquelin等[34]以多级小波变换取代早期卷积层，从而达到改善图像分类的目的。目前国内也有回顾性研究，利用既往分类好的肺结节临床数据来开发算法，为优化临床工作流程和提高诊断准确性带来希望[35-37]。综合国内外报道，深度学习算法能够优化肺结节筛查的管理，简化临床工作流程，并有助于节省不必要的随访测试和支出，因此这个领域值得给予更多的关注。

3 小结与展望

未来，肺结节的风险分层评估将以个体化的方式来评估其恶性概率。个体化方式依据的是患者的临床信息、影像学特征和生物标志物等，这意味着评估和管理肺结节的模式是可以重复的。但眼下的困境是缺乏不同的临床环境对各类风险评估模型和算法进行比较和校准，目前大多数风险评估都是基于队列研究或回顾性研究，尚没有正式的临床试验比较不同评估方式的效果差异。随着肺结节检出率的不断提高，将肺结节进行风险分层既可减少侵入性手术，避免过度医疗，又可早期识别恶性肿瘤，及早干预。深度学习算法的应用能够减少临床医生的工作量，缓解医务人员供给需求。从长远来看，生物标志物、深度学习和原有的影像学方式的改进都会带来新的风险模型和分层策略，应采取更积极的措施进行验证、比较和应用，进而开发出基于国内人群的肺结节风险分层评估方式。

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（2022–10–18）

（2023–08–24）

R521.6

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.029

国家自然科学基金资助项目（81871873）

冯继锋，电子信箱：fjif@jszlyy.com.cn