枳实薤白桂枝汤的历史源流考证及临床应用探析

陈志强,张意林,陈仁寿,3

(1.南京中医药大学中医药文献研究所,江苏 南京 210023;2.安徽中医药大学第一附属医院,安徽 合肥 230012;3.江苏省经典名方工程研究中心,江苏 南京 210023)

枳实薤白桂枝汤是2018年国家中医药管理局公布的《古代经典名方目录(第一批)》[1](以下简称《目录》)的经典名方之一,现代临床用于治疗多种系统的疾病,皆有较为确切的疗效,是临床常用的经典方剂,但目前还未转化为成药制剂。国家药品监督管理局于2018年发布了《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》[2],明确要求经典名方制剂的主治、剂型、制备方法以及给药途径等应与中医古籍文献记载基本一致。随后国家药品监督管理局又颁布了《古代经典名方关键信息考证原则》[3],要求厘清经典名方历代发展脉络,明确其功效主治、药物基原等关键信息。目前有关枳实薤白桂枝汤的研究多集中在临床案例、基础药理、药剂等层面[4-19],在历史源流的脉络梳理以及临床应用的归纳总结上则少有提及。枳实薤白桂枝汤是治疗胸痹的有效方剂,然胸痹与现代呼吸系统、循环系统以及消化系统疾病等皆存在交叉关联,故该方的现代临床应用定位较为模糊,并且枳实薤白桂枝汤在历史发展过程中的名称及药物组成、剂量等存在混乱的情况。故通过对该方的历史源流以及临床应用进行梳理,明确方中药物组成、基原等相关信息,对该方的成药研发和临床定位具有重要的意义。

1 历史源流考证

1.1 历史源头

枳实薤白桂枝汤出自《金匮要略》,该书来源于张仲景的《伤寒杂病论》。《伤寒杂病论》一书完成后,即因战火的影响而散失。晋代医家王叔和集仲景有关伤寒之说成《伤寒论》十卷,而杂病部分的内容虽偶被晋唐医家所引用,却未能独立编辑成书。直至北宋时期,翰林院学士王洙于蠧简中发现了《金匮玉函要略方》三卷。后宋臣林亿等又将此书重新校订,除去了有关伤寒的内容,并将其他部分补缺拾遗,成二百六十二方、二十五篇,重新编纂为上、中、下三卷,命名为《金匮要略方论》,此即“大字本”《金匮要略》。因该本《金匮要略方论》造价较为昂贵,不利于传播,北宋国子监又刊订了该书的“小字本”,以便于流传。南宋以降,受战火影响,“大字本”“小字本”均告亡佚。至元六年,邓珍发现一“大字本”《金匮要略方论》传本,遂重新校订刊行为《新编金匮方论》。此后明代流传的4种版本,即俞桥本、徐镕本、赵开美本、无名本等,皆源于邓珍本。

另外,明洪武年间吴迁手抄古本《金匮要略方》经段逸山等考证,源于宋绍圣三年所刊行的“小字本”《金匮要略方论》[20]。由此可见,现存版本均为宋改本,包含了“大字本”“小字本”不同的版本。本文以流传较广的赵开美本[21]、邓珍本[22]以及吴迁本[23]为研究对象,对比三个版本关于枳实薤白桂枝汤的条文表述(表1),以充分还原枳实薤白桂枝汤及其条文的原貌。

表1 枳实薤白桂枝汤3种版本的比较

经对比,三个版本在条文、主治、药物组成、药量上均无差异。其区别在于吴迁本注明了药物的炮制方式,如桂枝需“去皮”,枳实、厚朴需“炙”,薤白需“切”;在药物的处理上,吴迁本多了“咀”;在方药的煎制上,吴迁本多了“去滓”,注明为“煮三沸”。相比较而言,吴迁本所载的文献更为丰富,尽管《目录》中未引用吴迁本的条文,然而在进行经典名方文献考证时,仍须将其作为来源以作参考。

1.2 历史变迁

东晋陈延之《小品方》中有栝蒌子汤[24],与枳实薤白桂枝汤相近。唐代孙思邈将枳实薤白桂枝汤收录于《备急千金要方》,并将薤白的用量改为“一斤”,厚朴的用量改为“三两”,将煎服法改为“以水七升煮取二升,半分再服”。针对上述变化,孙氏在方后注明“仲景方用厚朴四两,薤白半斤,水五升煮取二升,分三服。”[25]243由此可以佐证,后世林亿所校订的枳实薤白桂枝汤,与孙氏所见的原方相同。同时期王焘所编纂的《外台秘要》中引“范汪”之言曰:“疗胸痹,心中痞坚,留气结于胸中,胸满胁下,逆气抢心。枳实汤方。”[26]该方除名称与枳实薤白桂枝汤不同外,其主治、药物组成以及剂量皆无明显的差别。据李文瑞考证:“范汪是东晋人,去汉未远,其言当有所据。”[27]由此可见,唐以前对枳实薤白桂枝汤的记载在方名以及药物组成上,存在一定的混乱,表明《伤寒杂病论》一书在著成后,受战乱以及当时较为闭塞的社会环境的影响,该方的传抄和记载,存在一定的误差。唐朝社会稳定,对外交流频繁,大型方书得以编修,枳实薤白桂枝汤的初始药物、剂量等关键信息得以被完整记载。

宋朝《本草图经》[28]、《证类本草》[29]中所载的枳实薤白桂枝汤皆以桂来代替桂枝,其他则无明显的变化。同时期的《圣济总录》中有四条关于枳实汤的记载,皆是根据枳实薤白桂枝汤的原方加减化裁而来,故其主治皆未脱离胸痹范围[30]790。林亿等在校订《金匮要略》等典籍时,深感前朝桂类药物的使用混乱,故将方中的桂类药物统一为桂枝,即为后世所见方的蓝本。宋朝对该方的争议主要体现在桂枝的名称以及基原的选择上。因唐朝桂类药物种类的丰富以及分类方法的混乱,受此影响,宋朝初期对于方中桂枝的选用,亦存在混乱的情况。

明清时期,医家多沿用宋代林亿所校订的方名与剂量,仅有数位医家提出不同的见解。如李时珍在药物组成上将桂枝改为了桂,并将方名改为枳实薤白汤[31]946。武之望则将桂枝改成了肉桂,将栝蒌改为了瓜蒌仁;在药物的剂量上,改枳实为一枚,厚朴、薤白均为一两,肉桂、瓜蒌仁各五钱;另外煎服方法上也有较大的变化[32]。明清时期,社会环境较为稳定,中医学理论渐趋完善,对于枳实薤白桂枝汤的认识亦较为统一。个别医家结合自身的行医经历以及对药物的认识,对该方进行了一定程度上的改动。

综上,枳实薤白桂枝汤出自张仲景《伤寒杂病论》,唐以前有关该方的传抄和记载存在较为混乱的情况。宋朝方中药物的争议主要体现在桂枝的基原上。林亿等人有感于桂类药物应用的混乱,方中的桂类药物统一为桂枝。明清时期虽有李时珍、武之望等医家提出不同见解,但大部分医家对该方的认识趋于统一。故在对该方进行研发时,仍以遵循《金匮要略》中记载的药物组成及剂量为佳。

2 传统临床应用

枳实薤白桂枝汤最初是为胸痹心痛而设,后随着时代的发展,历代医家对胸痹的认识不断深入,对枳实薤白桂枝汤的认识和运用也不断变化(表2)。

表2 历代医家对枳实薤白桂枝汤的认识和运用

2.1 汉至唐宋时期侧重于风寒立论

《小品方》中仅对枳实薤白桂枝汤提出“治胸痹方”,无其他注释。《千金要方》与《外台秘要》中则沿用了《金匮要略》中的记载。然考之唐代对于胸痹的认识可知,多侧重从风寒二邪立论。如《诸病源候论》曰:“心痛者,风冷邪气乘于心也”[33]86,“寒气客于五脏六腑……则胸痹。”[33]142孙思邈在《千金要方》中亦提出:“寒气卒客于五脏六腑,则发卒心痛胸痹。”[25]239可见此时期对胸痹病因的认识多侧重从外感风寒二邪出发,因而枳实薤白桂枝汤的运用亦多受此观点的影响。宋代对胸痹以及枳实薤白桂枝汤的认识沿袭了前朝的观点。如《太平圣惠方》曰:“胸痹短气者,由脏腑虚弱,阴阳不和,风冷邪气,攻注胸中”[34],“夫胸痹心下坚痞者……风冷之气,攻注于胸膈,经络壅涩,气不宣通,则令心中坚满”[34]。由此可见,宋朝对胸痹的认识仍从风寒二邪立论,在此基础上对枳实薤白桂枝汤的运用亦从风寒着手。如《圣济总录》用该方治疗“风寒客于肝经,着于胸上,膈脘痞闷”[30]1124等病证。究其原因,汉唐时期对于疾病的认识受《黄帝内经》《伤寒论》等著作影响较大,认为风寒之邪是引发病证的首要原因,故对胸痹等疾病的认识亦多从此二邪立论。宋代则沿袭了前人的观点未进行突破。

2.2 金元朝时期实现了内因立论的突破

金元时期对胸痹的病因认识,出现了较大的转变。如朱丹溪提出痰浊水饮是引发胸痹的重要病因,并主张用枳实、瓜蒌、苍术等药治疗,其于《丹溪手镜》中云:“痰水停饮,留结不散,名胸痹。”[35]罗天益则认为胸痹心痛是由“脏腑暴感风寒,上乘于心”[36]所致。由此可见,金元时期医家对于胸痹的认识虽然仍受前人观点的影响,但实现了向内因立论的突破。金元时期是对胸痹以及枳实薤白桂枝汤认识发生转折的重要阶段,究其原因,则与当时的社会背景与环境有着密切联系。南宋以降,战乱频仍,民众为躲避战乱而颠沛流离、食不果腹,战乱和饥荒的流行,直接促进的医学的发展[37]。在此背景下,内伤杂病成当时流行之势,金元时期医家勤求古训,对众多病证逐步从内因立论,探寻适宜的治疗方法[38]。唐宋时期崇尚集方,至北宋后期,医界僵化保守,医理陈旧,“伤寒风冷”之辞弥漫医坛,与金元时期流行的内伤、虚劳等病证格格不入,促使该时期的医家打破束缚,结合自身的经验,提出新的认识[39]。在此时代背景下,金元时期的医家对胸痹的病因认识进行了突破,为明清时期转为内因立论奠定了基础。

2.3 明清时期转为以内因立论为主

明清时期对胸痹病因的认识由感受外邪为主转向从内因立论为主,对于枳实薤白桂枝汤的认识和运用主要从“气机逆乱”病机出发,并强调脏腑虚实等问题。如《普济方》将中满与胸痹皆归于气逆,但“胸痹属气实,中满为气虚”[40]2392。另外,结合相关条文对枳实薤白桂枝汤进行阐释以及运用,则是明清医家的另一特色。吴谦将枳实薤白桂枝汤与人参汤比较,认为该方是为气逆实证而设[41]。尤在泾认为该条病机是以阳虚为本,气逆为标,但气逆较急,故认为枳实薤白桂枝汤降逆通痞以治其标[42]。黄元御则从胆胃气逆,浊阴不降的角度对该方进行了解读,并提出方中枳实、厚朴、薤白为破壅塞、消痹结而设,栝蒌、桂枝是为涤浊瘀、下冲气而投[43]。徐忠可则从中上二焦亏虚,阴邪上逆的角度对枳实薤白桂枝汤进行阐释:“乃上焦阳微而客气动膈也……是不独上焦虚,而中焦亦虚,阴邪得以据之,为逆为抢”[44],后世沈金鳌[45]、吴仪洛[46]等亦赞同徐氏的观点。日本《生生堂治验》记载了一则有关枳实薤白桂枝汤的医案[47],该案通过合方加减,紧扣“气机上逆”的病机,拓宽了原方治“胸痹心下痞,留气结在胸,胸满胁下逆抢心”的传统适应证,实现了临床上的灵活运用。明清时期实现对胸痹从内因立论的转变,且丰富了其病机理论,其一是受到金元时期医家的影响;其二是中医学本身的发展,对于疾病的认识更加全面和深入。

综上,枳实薤白桂枝汤是治疗胸痹的名方,历代对该方的认识和临床应用,多受当时对胸痹认识的影响。唐宋以前对胸痹的认识多从风寒二邪立论,故对该方的认识和运用亦多从“散寒祛风”的角度出发;金元时期对胸痹的认识逐渐突破外因立论,关注并转向内在病因的探析;明清时期,对胸痹的认识则转向内因立论为主,进一步丰富其病机理论,故对该方的认识和运用多从“气机逆乱”的角度出发。由此可见,不同时期对于胸痹的认识以及运用,不仅受到前人观念的影响,更为中医学自身的发展水平以及当时社会环境所决定。

3 现代临床和研究

近现代以来,经典名方因其临床价值,而再次受到人们的关注。据检索结果与枳实薤白桂枝汤相关的数据共254条,研究内容包括临床研究、动物实验研究、药理学研究等,涉及循环系统、消化系统、呼吸系统以及其他系统病种共17个(表3)。

表3 枳实薤白桂枝汤的现代临床应用

3.1 治疗循环系统疾病

枳实薤白桂枝汤治疗的循环系统疾病包括心绞痛、心肌梗死、心肌缺血、慢性心衰、窦性心动过缓、原发性高血压、高脂血症、室性早搏。其中心绞痛为枳实薤白桂枝汤治疗的主要病种。

心绞痛在临床上分为不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛。不稳定型心绞痛指介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间,属于急性冠脉综合征的一种[67]。患者容易出现心肌急性缺血、缺氧,加重氧化应激反应等[68]。稳定型心绞痛是冠心病中最常见的类型,临床主要表现为一过性的胸部不适感或短暂心绞痛发作。现代医学认为其病理机制较为复杂,常规治疗包括服用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等药物,但副作用较为明显。心绞痛属于中医胸痹的范畴,一般可以以枳实薤白桂枝汤加减治疗。

闫浩等[69]基于相关平台及数据库,筛选出枳实薤白桂枝汤有效成分61个,药物-疾病共同作用靶点104个,候选化合物47个,并通过网络药理学分析得出,枳实薤白桂枝汤对于心血管疾病是以多通路、多基因、多成分的复杂形式发挥作用。张杰[70]将不稳定型心绞痛136例患者随机分为对照组和观察组各68例,对照组给予包括控制各种心绞痛诱发因素及抗血小板聚集、抗心肌缺血等标准治疗,治疗组在标准治疗的基础上加用枳实薤白桂枝汤,结果显示治疗组的治疗效果明显优于对照组。岳丽等[71]对38例不稳定型心绞痛患者在常规治疗的基础上加用枳实薤白桂枝汤,收到了较为满意的疗效。袁泉英等[72]通过对161例不稳定型心绞痛患者随机分组治疗发现,常规西医疗法联合枳实薤白桂枝汤治疗冠心病不稳定型心绞痛患者,可有效减轻炎症反应,调节血管内皮功能,改善心绞痛的发作情况。朱德建等[73]将60例不稳定型心绞痛患者随机分为对照组、治疗组各30例,治疗组在对照组的常规治疗基础上加用枳实薤白桂枝汤,结果显示可有效降低同型半胱氨酸(Hcy)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)的水平,从而改善不稳定型心绞痛患者的临床症状。李敏等[74]在对照组口服阿托伐他汀基础上,于治疗组联合应用枳实薤白桂枝汤,结果显示枳实薤白桂枝汤与阿托伐他汀联合应用对稳定型心绞痛具有疗效确切。蔡茂玉[75]通过对100例心绞痛患者随机分组治疗,发现枳实薤白桂枝汤联合西药的治疗效果明显优于单纯使用西药,且副作用较小,令人满意。

枳实薤白桂枝汤对循环系统其他病种的治疗,亦多有良效。贾飞[76]通过观察治疗80例冠心病患者后发现,加用枳实薤白桂枝汤的观察组的冠心病患者评分,明显优于用常规西医治疗的对照组。康彦同等[77]通过随机分组研究发现,枳实薤白桂枝汤联合瑞舒伐他汀治疗老年冠心病,可明显改善其左心室的功能,疗效优于单纯的西药治疗。赵阳等[78]通过网络药理学分析得出,枳实薤白桂枝汤治疗冠心病具有多成分、多靶点的特点,其发挥作用可能是通过抗凝血、抗氧化、抗炎症、稳斑块、降血脂等方面实现。张恒等[79]通过实验研究,认为枳实薤白桂枝汤可通过保护细胞缝隙连接干预钙超载,进而减轻心肌细胞缺血再灌注损伤,从而产生心肌保护的作用。张晖等[80]通过将急性心肌梗死患者随机分组治疗,发现联合应用枳实薤白桂枝汤疗效明显优于单纯的西药治疗。谢冰昕等[81]将高血压合并女性更年期的90例患者随机分为对照组和治疗组各45例,二者在常规降压治疗的基础上,前者加用谷维素片,后者合用枳实薤白桂枝汤。结果显示后者的治疗效果较为理想,满意度大于前者。

3.2 治疗消化系统疾病

消化系统疾病指以食管、胃肠等消化器官病变为主要表现的一系列病症,目前呈多发性的趋势。现代医学对于消化系统疾病的治疗多采用对症处理的方式,虽能短暂地控制症状,但易复发,且副作用明显。中医药治疗消化系统疾病具有较大的优势,其中应用枳实薤白桂枝汤治疗多种消化系统疾病,皆取得了较好的疗效。

张长喜[82]将100例功能性消化不良的患者随机分为治疗组和对照组各50例,前者予以枳实薤白桂枝汤加减治疗,后者服用西药多潘立酮片,结果显示治疗组对于改善患者的主要症状,恢复胃的消化功能要明显优于对照组。顾庆华等[83]将反流性食管炎患者随机分为对照组31例、治疗组32例,对照组口服奥美拉唑和多潘立酮片,治疗组以枳实薤白桂枝汤加减治疗,结果显示治疗组的临床症状以及内镜下的炎症改善均优于对照组。郭瑞萍等[84]用枳实薤白桂枝汤治疗一例顽固性噫症患者,取得满意的疗效。吴宗山[85]应用枳实薤白桂枝汤加减,治疗慢性胆囊炎、慢性胃炎、痢疾等消化系统疾病,均取得了较好的效果。晏士慧[86]、蒲洪春[87]等运用枳实薤白桂枝汤治疗胃痛,皆收到了较为理想的效果。

3.3 治疗呼吸系统疾病

枳实薤白桂枝汤治疗呼吸系统疾病亦取得了较为满意的效果。王苇等[88]通过相关平台和数据库获得枳实薤白桂枝汤中诸药的主要化学成分以及活性成分作用靶点、肺栓塞的主要靶点,采用Meta分析“药物-成分-靶点”及其参与的生物过程及通路,并构建“枳实薤白桂枝汤-肺栓塞-通路”网络。结果显示,枳实薤白桂枝汤治疗肺栓塞的生物学通路主要作用于血小板活化通路、神经活性配体-受体相互作用通路等,其功能主要为调节血红素结合、蛋白激酶活性等。贾臻等[89]给予对照组38例肺栓塞患者低分子肝素5 000 U皮下注射治疗,治疗组则在对照组的基础上加用枳实薤白桂枝汤,结果表明枳实薤白桂枝汤联合低分子肝素治疗肺栓塞疗效确切。奚肇庆等[90]通过枳实薤白桂枝汤合人参汤治疗慢性支气管炎患者30例,并与应用金匮肾气丸治疗的对照组相比较,结果显示枳实薤白桂枝汤合人参汤治疗慢性支气管炎疗效确切,优于对照组。

4 结语

枳实薤白桂枝汤出自我国第一部杂病学著作《金匮要略》,魏晋至隋唐时期,枳实薤白桂枝汤虽被一些医家收录,但对该方的组成、名称等信息存在混乱的情况,表明该方在传抄过程中,存在一定的谬误。宋朝由于中药种类的增加以及品种的细化,方中桂枝的应用出现混乱。至林亿等人对所搜集到有关张仲景著作的杂病部分进行校勘、编订而成大、小字版本《金匮要略方论》,并将方中药物确定为桂枝后,有关枳实薤白桂枝汤的信息得以明确。该版本《金匮要略方论》虽遭亡佚,但后世所传有关《金匮要略》的版本,皆源于该版。明清时期,社会较为稳定,中医学不断发展完善,虽有少数医家结合自身所学对于方中某些药物的基原以及剂量有不同见解,但大部分医家对该方认识总体上趋于一致。由此可见,不同时期的医家对于枳实薤白桂枝汤的认识,受到当时社会环境、中医药发展水平以及医家个人认识等多方面的影响。

枳实薤白桂枝汤是用于治疗胸痹的一首经典名方,古代对于该方的认识及运用,多受不同时期对胸痹病因病机认识的影响。汉至唐宋时期,对胸痹的认识多从“风”“寒”立论,认为二邪是胸痹发生发展的重要病理因素,故对该方的认识和运用多从“祛寒散风”的角度出发;金元时期,受当时社会背景及环境的影响,对胸痹的认识逐步实现了向内因立论的突破;明清时期,对胸痹的认识转变为内在脏腑虚实立论,故对于该方的认识和运用,亦多从“气机逆乱”着手。近代以来,随着经典名方被社会各界关注,枳实薤白桂枝汤的临床价值亦再次凸显。近现代学者对胸痹的认知在中医理论上虽未有进一步的突破,但结合现代医学的相关知识,通过临床研究以及药理作用机制研究,使人们在对该方的使用范围、组方分析等方面有了较大的提高。通过对该方有关临床应用的古今文献进行考证,可以看出该方主要用于治疗循环系统疾病中的心绞痛,其次为心肌梗死、心肌缺血等心脏方面的病种。然随着研究的深入,该方的应用并不仅仅局限于心绞痛等循环系统疾病,还可用于胃痛、功能性消化不良等消化系统疾病以及肺栓塞、慢性支气管炎等呼吸系统疾病。枳实薤白桂枝汤在不同疾病上的应用,不仅体现了对该方认知和应用的进步,更从侧面凸显了经典名方有着广泛的临床应用前景以及中医药对于重大疾病的防治所具有的独特优势,应予以深入的研究发掘。