中药联合激素非拖尾疗法治疗儿童难治性肾病综合征的临床研究

倪锦玉,张蒙蒙,任相阁,张秋月,2,李冰,2,杨濛,2,张建,2,翟文生,2

(1.河南中医药大学儿科医学院,河南 郑州 450000;2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000)

肾病综合征(Nephrotic syndrome,NS)是一种慢性、进展性肾小球疾病,儿童NS发病率约为10万分之1.15～16.9[1]。其中,对外源性糖皮质激素(以下简称激素)敏感却频繁复发型NS(Frequently relapse NS,FRNS)、激素依赖型NS(Steroid-dependant NS,SDNS)和激素耐药型NS(Steroid-resistant NS,SRNS)属于难治性肾病综合征(Refractory NS,RNS)范畴[2-3]。对中国儿童的一项多中心调查显示[4],有77.6%～91%的原发性NS患儿对激素初始治疗表现出了敏感性,但其中复发患儿占80%～90%,且25%～43%会进展为FRNS或SDNS[5]。RNS病情复杂,预后较差,如何选用合适的治疗方法以缩短病程、改善预后是临床医生面临的难题。

激素是NS治疗的一线药物[2,6-7],指南推荐RNS治疗采用激素拖尾疗法[8],但存在激素应用时间长、用量大、副作用明显等问题。中医药治疗RNS存在显著的优势,能减轻激素副作用,减少激素用量,缩短病程。RNS归属于中医学“水肿病”“尿浊”等范畴,病因病机为本虚标实,本虚为肺脾肾三脏亏虚,标实主要体现在“热、瘀”两方面,热邪属于诱因,也是疾病加重的因素,瘀邪贯穿于疾病始终[9]。在此理论基础上,课题组自拟益气化瘀清热方(已获得河南中医药大学第一附属医院院内制剂审批,批准文号:豫药制备字Z20210122000)序贯辨证治疗儿童RNS,取得了较好的临床效果。基于此,本研究以中药(益气化瘀清热方序贯辨证)联合激素非拖尾疗法治疗儿童RNS,探讨其临床疗效和安全性,为儿童RNS探索新的激素治疗方案。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究纳入2019年6月至2022年6月在河南中医药大学第一附属医院儿科门诊就诊,符合纳排标准的122例RNS患儿,按照随机数字法分为观察组(60例)和对照组(62例)。2组患儿性别、年龄、病程、临床类型差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经河南中医药大学第一附属医院伦理委员会审批通过(伦理批号:2017HL-090)。

表1 2组患儿基线资料比较[M(P25,P75)]

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参考中华医学会儿科学分会肾脏学组制定的《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》[2]及《激素耐药型肾病综合征诊治循证指南(2016)》[3]中关于儿童RNS的诊断。①大量蛋白尿:24 h尿蛋白(24 h UTP)定量≥50 mg·kg-1或晨尿蛋白/肌酐(mg·mg-1)≥2.0,1周内3次晨尿蛋白定性(+++)～(++++);低蛋白血症:血清白蛋白<25 g·L-1;高脂血症:血清胆固醇高于5.7 mmol·L-1;不同程度的水肿。②FRNS:以泼尼松足量[2 mg·kg-1·d-1或60 mg·m-2·d-1)]治疗4周内尿蛋白转阴,病程中半年内复发≥2次,或1年内复发≥4次。③SRNS:予足量激素治疗>4周尿蛋白仍未转阴。④SDNS:对激素敏感,但连续2次减量或停药2周内复发。以上4项中符合①项并符合②③④3项之一者可诊断为RNS。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医儿科学》[10]气阴两虚证、气阴两虚兼虚热证、气阴两虚兼脾肾阳虚证的辨证标准。(1)气阴两虚证主症:①水肿时有反复或易感冒;②气短懒言、体倦乏力;③自汗盗汗;④头晕耳鸣。次症:①面色无华;②口干咽燥;③咽部暗红;④手足心热;⑤目睛干涩。舌脉:舌质稍红,舌苔少,脉细弱。符合主症,并符合2项及以上次症者,结合舌脉即可辨证。(2)气阴两虚兼虚热证:气阴两虚证表现加上五心烦热、长期咽痛、面色潮红、痤疮、头晕头痛等症状中2个,结合舌脉(舌红苔少、脉弦细数)即可辨证。(3)气阴两虚兼脾肾阳虚证:气阴两虚证表现加上便溏、形寒肢冷、面白无华、腹胀满、恶心呕吐等症状中2个,结合舌脉(舌质淡胖,苔白滑,脉细弱)即可辨证。

1.3 纳入标准

①符合RNS西医诊断标准;②符合中医辨证标准;③年龄≤18岁。

1.4 排除标准

①由继发性疾病或先天性因素引起的NS;②合并有其他类型的肾脏疾病;③入组前已经发生肾功能异常者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患儿均给予醋酸泼尼松片(华中药业股份有限公司,生产批号:1903211、2006062,规格5 mg·片-1)联合他克莫司(FK506)胶囊(杭州中美华东制药有限公司,生产批号:190538、201176,规格0.5 mg·片-1)治疗[2]。FK506剂量:0.05～0.15 mg·kg-1·d-1,维持谷浓度5～8 μg·L-1,疗程12～24个月。

对照组泼尼松治疗分以下三个阶段,①诱导缓解阶段:口服足量醋酸泼尼松片2 mg·kg-1·d-1治疗,最大剂量60 mg·d-1,分早中晚3次口服,待尿蛋白转阴之后改为每日晨起顿服,总疗程4～6周。②巩固维持阶段:隔日晨起顿服1.5 mg·kg-1(最大剂量60 mg·d-1),共6周,然后逐渐减量(每2周减量2.5 mg)。③拖尾治疗阶段:醋酸泼尼松片0.5 mg·kg-1小剂量维持治疗3个月,之后再每2周减量2.5～5 mg至停药。

观察组泼尼松治疗分诱导缓解阶段和巩固维持阶段,诱导缓解阶段同观察组。巩固维持阶段为隔日晨起顿服1.5 mg·kg-1(最大剂量60 mg·d-1),每两周减2.5 mg,直至停药。并全程加以益气化瘀清热方(黄芪30 g,党参15 g,丹参20 g,水蛭3 g,黄芩10 g,蒲公英15 g)为基础方序贯辨证治疗。①气阴两虚兼虚热证:基础方加知母10 g,夏枯草10 g,黄柏10 g。②气阴两虚证:基础方加麦冬15 g,当归10 g,茯苓15 g。③气阴两虚兼脾肾阳虚证:基础方加菟丝子10 g,桑寄生20 g,淫羊藿15 g。以上中药颗粒由河南中医药大学第一附属医院中药房提供,生产厂家为江阴天江药业有限公司(生产批号分别为黄芪:19052434、21042324;党参:19066354、21066544;丹参:19032524、21036214;水蛭:19066314、21076514;黄芩:1907714、21063254;蒲公英:19056254、21063604;知母:19036284、21066444;夏枯草:19072324、21036554;黄柏:19036154、21036664;麦冬:19056074、21086304;当归:19052644、21101634;茯苓:19053254、21036854;菟丝子:19056394、21101741;桑寄生:19106614、21026864;淫羊藿:19065234、21042354)。根据患儿的年龄调整药物剂量,其中7岁以上患儿按照上述剂量服用,3～7岁患儿按上述剂量的2/3服用,2～3岁患儿按上述剂量的1/3服用。

2组患儿疗程均为52周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 24 h UTP定量检测 于治疗前及治疗4周、12周、24周后留取2组患儿24 h内总尿液,记录总量后各吸取10 mL送检,采用邻苯三酚红比色法检测24 h UTP定量。试剂盒由重庆博士泰生物技术有限公司提供,试剂盒货号:B1620250,检测仪器为西班牙BioSystems公司BA400全自动特定蛋白分析仪。

2.2.2 肝肾功能、血脂指标检测 于治疗前及治疗4周、12周、24周后抽取2组患儿晨起空腹静脉血5 mL,采用免疫比浊法、比色法测定白蛋白(Plasma albumin, ALB)、总胆固醇(Total cholesterol, TC)、甘油三酯(Triglyceride, TG)指标的变化。于治疗前和治疗24周后抽取2组患儿晨起空腹静脉血5 mL,采用速率法、重氮法、比色法测定丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase, AST)、血尿素氮(Blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(Serum creatinine, SCr)指标的变化情况。试剂盒均由Bechman Coulter有限公司提供,货号分别为:AUZ1236、AUZ0487、AUZ0855、AUZ1072、AUZ0850、AUZ1218、AUZ0321。检测仪器为Bechman Coulter AU5800生化分析仪。

2.2.3 中医证候积分及儿童RNS中医生存质量量表[11]评分 治疗前和治疗24周后评估2组患儿中医证候积分。主症:水肿、气短懒言、自汗、盗汗、头晕耳鸣,根据无、轻、中、重,分别计0、2、4、6分;次症:面色无华、口干咽燥、五心烦热、便溏,根据无、轻、中、重,分别计0、1、2、3分。

治疗前和治疗24周后观察2组患儿的儿童RNS中医生存质量量表评分变化。量表条目答案采用Likert scale五分段等级积分法,将各个条目的答案均划分为5个等级,设置正向计分条目(分值为1、2、3、4、5)和反向计分条目(分值为5、4、3、2、1)以减少应答模式的差异,最终总积分分值越大,则生存质量越高。

2.2.4 激素总累积量、激素副作用、总有效率和复发率观察[2]治疗52周后观察2组患儿糖皮质激素的总累积使用量和患儿出现Cushing综合征、股骨头坏死、高血压、反复感染、中枢神经系统异常、消化系统异常等激素副作用的发生率。总有效率评价标准:完全缓解为血生化及尿检查完全正常;部分缓解为晨尿蛋白阳性但≤(++)和(或)水肿消失、ALB>25 g·L-1;未缓解为晨尿蛋白≥(+++)。总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/该组接受治疗的人数×100%。复发评价标准:连续3天24 h尿蛋白定量≥50 mg·kg-1,或晨尿蛋白由阴性转为(+++)～(++++)。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患儿24 h UTP、ALB、血脂比较

结果见表2。

表2 2组患儿24 h UTP、ALB、血脂比较[M(P25,P75)]

3.2 2组患儿治疗前后肝肾功能比较

结果见表3。

表3 2组患儿治疗前后肝肾功能比较[M(P25,P75)]

3.3 2组患儿治疗前后中医证候积分比较

结果见表4。

表4 2组患儿治疗前后中医证候积分比较

3.4 2组患儿儿童RNS中医生存质量量表积分比较

结果见表5。

表5 2组患儿儿童RNS中医生存质量量表积分比较

3.5 2组患儿激素总累积量比较

结果见表6。

表6 2组患儿激素总累积量比较[M(P25,P75)]

3.6 2组患儿激素不良反应比较

结果见表7。

表7 2组患儿激素不良反应比较

3.7 2组患儿总有效率比较

结果见表8。

表8 2组患儿总有效率比较

3.8 2组患儿复发率比较

结果见表9。

表9 2组患儿复发率比较

4 讨论

糖皮质激素是下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴激活的产物[12],其分泌受到促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素的影响[13-14],广泛应用于各种炎性疾病和自身免疫系统疾病治疗中[15-17]。但激素的长期应用不仅会打破皮质醇平衡活性[15],影响HPA轴的功能发挥[18-19],还会对肾上腺皮质本身产生强大的直接影响[20-21],而肾上腺皮质功能异常又会进一步引起皮质醇节律异常[22]。且大剂量和长期使用糖皮质激素,不良反应会更加严重[23],不仅影响了患儿的生长发育,还严重影响了患儿的心理健康[24]。RNS治疗时,激素用量随患儿的病情进展而变化[25],目前最常用的是中长程疗法[2],包括诱导缓解期、巩固维持期和拖尾期,其中拖尾期是指患儿激素用量在0.25～0.5 mg·kg-1水平时,选用能维持缓解的剂量连续服用3个月后再逐渐减量至停药,20余年来被广泛应用。但此法激素用药疗程较长,而疗程越长,对HPA轴的负反馈抑制作用越强,肾上腺反应能力越低,且停药后肾上腺恢复正常功能越慢[26]。非拖尾疗法是指在巩固维持期时激素持续逐渐减量至停药,这种匀速减量用药时间短,能将激素引起的HPA轴和肾上腺皮质功能破坏降至最低。现代研究认为[27],中药对HPA轴和肾上腺皮质有调节保护作用,能抵抗外源性激素对HPA轴的反馈抑制、增强HPA轴的分泌功能。中药联合激素治疗RNS,可能具有减轻激素不良反应的作用。

RNS病程长,病情反复、迁延难愈,临床上表现出虚实寒热错杂的特点,总体以本虚(气虚、阴虚、阳虚)、标实(热、瘀)为主。激素长期应用也会对机体产生一定影响,激素具有“少火”“壮火”性质[28],属于温阳类药物,然小儿“纯阳”,属“稚阴稚阳”之体,在诱导缓解期,大量服用激素易耗气伤阴,助火生热,致阴虚阳亢,虚火上炎,辨证属气阴两虚兼虚热。激素减量至巩固维持期,长期反复使用激素继续耗气伤阴,气阴两虚更甚,辨证为气阴两虚证。激素减量至小剂量维持治疗阶段,又逐渐出现阳虚的表现[29],现代医学可解释为因外源性激素对HPA轴的长期反馈性抑制,致使肾上腺皮质处于抑制性萎缩状态,皮质醇分泌减少甚至停止[30],故临床上多表现出形寒肢冷、面白无华、腹胀满等症,辨证多为气阴两虚兼脾肾阳虚证。RNS的疾病特点与激素的使用相互影响,使患儿出现了气阴两虚兼虚热证-气阴两虚证-气阴两虚兼脾肾阳虚证的证候演变规律。

益气化瘀清热方由黄芪、党参、黄芩、蒲公英、丹参、水蛭组成,以益气健脾之黄芪、党参为君药,健脾益肾,补气固表,顾护正气;蒲公英、黄芩为臣药,清热解毒;针对贯穿疾病始终的瘀血佐以水蛭、丹参活血化瘀。序贯辨证即是根据患儿处于不同的阶段(气阴两虚兼虚热证、气阴两虚证、气阴两虚兼脾肾阳虚证)加用相对应的药物。现代药理研究表明,益气化瘀清热方中黄芪的活性成分黄芪多糖可通过作用于维生素D轴调节肾上腺皮质功能[20]、促进肾上腺皮质分泌皮质酮[31],促进内源性糖皮质激素的分泌;丹参中的丹参素钠、丹参多酚酸等成分对HPA轴有调节作用[32];黄芩的主要活性成分黄芩素可改善、调控HPA轴紊乱[33],黄芩苷对HPA轴具有调节作用[34],能使体内ACTH水平升高[35]。苗雨露等认为清热解毒类中药能通过调节HPA轴导致内源性皮质醇分泌增多而发挥抗炎作用[36]。前期的临床研究发现,以此方序贯辨证治疗RNS,临床疗效确切,且具有一定的安全性[37]。课题组前期在体外建立嘌呤霉素氨基核苷足细胞损伤模型,观察益气化瘀清热方含药血清处理后对足细胞的影响,发现在正常培养的足细胞中,瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)mRNA和蛋白的表达相对较高,而使用益气化瘀清热方含药血清干预后,其表达明显降低[38]。TRPC6位于足细胞初级足突和足突裂孔隔膜处,参与肾小球滤过功能的调节,这提示益气化瘀清热方可能通过影响TRPC6的表达起到保护肾脏的作用。本研究显示,予中药联合激素非拖尾疗法治疗儿童RNS,其激素总累积量和激素副作用较指南推荐的方案(激素拖尾疗法)[7]更少,且有效率更高,复发率更低。在生化指标上,2组患儿治疗24周后的24 h UTP、ALB、血脂均较治疗前有改善,且观察组改善更明显。这说明相比于激素拖尾疗法,中药联合激素非拖尾疗法治疗儿童RNS,能缩短激素治疗的疗程,减少激素总累积量,减轻激素治疗带来的副作用。

本次研究使用的评价生存质量的“小儿难治性肾病中医生存质量量表”[11]是课题组前期在中医理论指导下,结合儿童RNS患病特点制定出的具有中医特色的量表。该量表从生理功能(水肿、自汗、肥胖、盗汗、易感冒等)、心理因素(情绪差、易发脾气、抑郁等)、独立性因素(饮食、劳累、情绪波动等影响病情、影响学习情况等)、社会因素(疾病影响交友、课外活动等,家长对于治疗的信心度,精神负担、家庭关系等)四个维度评价患儿的生活质量。研究结果显示,在生存质量方面,观察组在生理、独立性、社会三个维度的积分和总积分均比治疗组增加更明显。本研究将中医证候积分与中医生存质量量表结合以评价中医疗效,体现了中医药治疗的特色和优势。

综上,中药联合激素非拖尾疗法治疗儿童RNS临床疗效确切,能有效改善中医证候、提高生存质量,具有一定的安全性和临床推广价值。但本研究仍有一定的局限性,2组患儿治疗前后生存质量量表中的心理维度评分虽有好转,但无统计学差异,可能与随访时间略短有关。而RNS病程较长,可达数年甚至数十年,因此,应继续随访研究,观察中药联合激素非拖尾疗法的长期疗效,进一步发挥中医治疗优势。