铺姜灸联合阿达木单抗改善轻、中度活动期克罗恩病患者焦虑及生活质量的临床研究

李英,焦亚云,米子硕,裴丽霞,余小垚,陈昊

(1.南京中医药大学附属医院/江苏省中医院,江苏 南京 210029;2.南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院,江苏 南京 210023)

克罗恩病(Crohn's disease,CD)为非特异性肠道炎性疾病,主要表现为腹痛、频繁排稀便、腹胀及关节痛等症状反复发作,常伴有焦虑、敏感、固执、紧张,其中以焦虑最为突出[1]。近年来,我国CD发病率呈快速上升趋势,已成为消化系统常见多发病。目前,CD确切病因不明,不能完全治愈,治疗多以症状控制为主。阿达木单抗(Adalimumab,ADA)为指南推荐用于CD诱导及维持临床缓解的一线用药[2],但ADA治疗的患者中仅有56.5%可长期维持临床缓解[3]。CD症状反复发作严重降低患者的生活质量,加重患者的焦虑等不良情绪,一定程度上导致症状进一步恶化,形成恶性循环。

CD属于中医学“肠痈”“腹痛”“泄泻”“肠澼”范畴,基本病机为湿毒蕴肠,损伤肠络,血败肉腐成疡[4]。多项研究证实灸法对肠道症状及不良情绪具有较好的改善作用[5-6]。本研究结合病机,取铺姜灸健脾祛湿之效,观察铺姜灸联合ADA治疗对轻、中度活动期CD伴焦虑患者不良情绪及生活质量的改善作用,以期为铺姜灸在CD治疗中的应用提供循证依据。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2021年4月至2023年2月江苏省中医院肛肠科门诊及病房就诊的符合轻、中度活动期CD伴焦虑患者62例,采用分层随机方法分为治疗组和对照组各31例,其中脱落2例(治疗组1例,患者因治疗第2周联合使用其他生物制剂脱落;对照组1例,患者因治疗4周后腹泻明显,更换生物制剂脱落),最终60例完成全程治疗及观察,治疗组和对照组各30例。2组患者性别、活动期、年龄、病程等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经江苏省中医院伦理委员会批准(伦理批号:2021NL-106-02)。

表1 2组患者基线数据[M(P25,P75),n=30]

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 CD诊断标准参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018)》[7],结合临床症状、影像学、病理学、实验室检查等拟定。①有腹痛、腹泻、体质量减轻、血便等相应症状或无症状;②有内镜以及影像学特征,如非连续性或区域性肠道病变、病变肠段黏膜呈铺路石样或纵行溃疡、卵石样改变、假息肉、肠腔狭窄、僵硬;③病理学检查可见肠壁全层炎症、结节性非干酪样性肉芽肿等;④有瘘管、腹腔脓肿、肠腔狭窄、肠梗阻、肛周病变(肛周脓肿、肛周瘘管、皮赘、肛裂)等并发症或无并发症;⑤符合轻、中度活动期,克罗恩病活动指数(Crohn's disease activity index,CDAI)评分150～450分。

焦虑诊断标准参照《精神科评定量表手册》[8],采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)为焦虑症的诊断工具,评定项目包括焦虑心境、紧张、害怕、失眠、认知功能、抑郁心境、躯体性焦虑(肌肉系统症状)、感觉系统症状、心血管系统症状、呼吸系统症状、胃肠道症状、生殖泌尿系统症状、植物神经系统症状、会谈时行为表现共14项,所有项目采用0～4分的5级评分法,HAMA评分≥7分判定患者存在焦虑。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医消化病诊疗指南》[9]及《中药新药临床研究指导原则》[10]中泄泻及郁证拟定。主症:腹痛绵绵,大便稀溏,泻而不爽,便夹脓血或带黏液或大便糊状或呈水状,腹胀。次症:情绪抑郁或急躁易怒,食少纳呆,疲乏,善太息。舌脉:舌苔白或腻,脉弦或细。主症及次症各具备2项,结合舌脉,即可辨证。

1.3 纳入、排除及脱落标准

1.3.1 纳入标准 ①符合CD轻、中度活动期诊断标准;②年龄<40岁;③具有早期应用ADA的条件,如伴肛周病变等;④3个月内未经过规范的抗肿瘤坏死因子(TNF)-α单克隆抗体及针灸治疗;⑤HAMA评分≥7分;⑥患者及家属自愿签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 ①伴发肠梗阻、肠穿孔及恶性肿瘤者;②合并严重心肺肝肾功能障碍及血液系统疾病者;③妊娠及哺乳期女性患者;④对试验药物及艾灸过敏者;⑤有认知障碍及精神疾病者;⑥依从性差,拒绝配合治疗者。

1.3.3 脱落标准 ①治疗期间使用除本研究方案以外的治疗方法者;②因故未能完成本研究规定的疗程者;③因治疗过程中出现意外或不良反应等各种原因要求退出者;④治疗过程中失访者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组:予ADA标准化治疗,根据《抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识(2017)》[11]中推荐的ADA治疗方案制定。患者第1次(治疗首日)皮下注射ADA 160 mg、第2次(即距离治疗首日2周)皮下注射ADA 80 mg,后每隔2周给予皮下注射ADA 40 mg维持治疗。

治疗组:在对照组治疗基础上加用铺姜灸,操作方法:以患者肚脐为中心,放置1个艾灸盒(30 cm×18 cm×14 cm),覆盖神阙、双侧天枢、关元、气海、中极、中脘、下脘。灸盒内下层铺厚约1 cm,质量为550 g的姜绒(取新鲜老姜,用搅拌机搅碎成姜末后滤净水分);上层铺厚约2 cm,质量为200 g的精艾绒(购自安徽省万生中药饮片公司),点燃艾绒,待其燃尽(约30 min)。每周灸3次。

药师参与药物治疗管理中出院带药宣教的探索与实践…………………………………………………… 王 斌等（2）：268

2组患者均连续治疗12周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分及疗效评价 参照《中药新药临床研究指导原则》[10]分别评估2组患者治疗前后的中医证候积分评分,根据症状的严重程度计分,分值跨度0～3分,分值越高表明症状越严重。具体评分标准见表2。

表2 中医证候积分评分标准

疗效评定:疗效指数=(治疗前证候积分-治疗后证候积分)/治疗前证候积分×100%。①显效:疗效指数≥70%,临床症状明显改善;②有效:30%≤疗效指数<70%,临床症状好转;③无效:疗效指数<30%,临床症状无明显改善。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2.2.2 焦虑缓解应答率 治疗前后使用HAMA量表进行评分,参考《精神科评定量表手册》[8],拟定焦虑缓解应答的标准为治疗12周后HAMA评分由≥7分降为<7分。焦虑缓解应答率=焦虑应答的患者例数/患者总例数×100%。

2.2.3 CDAI评分 分别评估2组患者治疗前后的CDAI评分[12]。CDAI由稀便次数、腹痛程度、全身健康状况、肠外表现与并发症、阿片类止泻药的使用、腹部包块、血细胞比容、体质量等8项变量组成,8项变量分值之和计为总分,评分越高表示病情程度越重或健康状况越差。

2.2.4 生存质量评价 采用炎症性肠病生存质量问卷(Inflammatory bowel disease questionnaire,IBDQ)分别评估2组患者治疗前后的生存质量[13]。IBDQ包括32个定性和半定量的问题,分为肠道症状(10个条目)、全身症状(5个条目)、情感功能(12个条目)和社会功能(5个条目)4个维度进行评价。每个条目有7个不同程度的选项,第1选项代表程度最重(问题十分严重),第7选项代表程度最轻(没有问题),总分跨度为32～224分,其中肠道症状为10～70分,全身症状为5～35分,情感功能为12～84分,社会功能为5～35分,分数越高代表患者生活质量越高。

2.2.5 安全性指标 治疗前后检测患者血常规、尿常规、粪便常规及肝肾功能指标,监测心电图,观察治疗期间药物过敏、艾灸烫伤等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医证候积分比较

结果见表3。

表3 2组患者治疗前后中医证候积分比较[M(P25,P75),n=30]

3.2 2组患者中医临床疗效比较

结果见表4。

表4 2组患者中医临床疗效比较(n=30)

3.3 2组患者治疗后焦虑缓解应答率比较

结果见表5。

表5 2组患者治疗后焦虑缓解应答率比较(n=30)

3.4 2组患者治疗前后CDAI评分比较

结果见表6。

表6 2组患者治疗前后CDAI评分比较

3.5 2组患者治疗前后IBDQ评分比较

结果见表7。

表7 2组患者治疗前后IBDQ评分比较

3.6 安全性指标

2组患者治疗后血常规、尿常规、粪便常规、肝肾功能、心电图均未见明显异常改变,未出现明显不良反应。

4 讨论

CD是一种原因不明、反复发作的肠道慢性炎症性疾病,可导致进行性肠损伤和残疾,任何年龄阶段均可发病,严重影响患者的生活质量[14]。ADA是当前CD治疗的标准化方案,但目前尚无证据证明ADA能彻底促进肠道黏膜愈合,患者肠道症状仍易反复发作[2]。另一方面,有研究证实,患者的焦虑情绪也是影响CD发展的风险因素[15]。因此,在CD的综合治疗中,临床医师越来越重视患者情绪状态和生活质量的改善,治疗方案的优化也不再局限于单一的药物升级,开始逐步探索中西医结合疗法尤其是中医外治法在CD综合治疗中的应用。

CD病变主脏为脾,脾脏虚弱,湿蕴脾土,致使运化失常,升降失司,表现为腹痛、腹泻、腹胀、神疲乏力、气短懒言等。《医方考》载:“泻责之脾,痛责之肝;肝责之实,脾责之虚,脾虚肝实,故令痛泻。”[16]肝属木,脾属土,脾气亏虚,无法承受克制,土虚木乘,气机受阻,情志不畅,故患者多数出现焦虑、紧张等情志的改变。

铺姜灸为传统隔药灸法,具有温胃散寒、暖脾止泻、静心安神的功效。现代医学初步证实,艾灸可影响与情感调节相关的脑部对应功能区域,激发生理调节机制,调节情感,改善不良情绪[17],且铺姜灸火力温和,操作便捷,更易临床推广和实现患者的自我治疗[18]。本研究以铺姜灸覆盖主穴(神阙、双侧天枢、关元)、配穴(气海、中极、中脘、下脘)。神阙、关元、气海、中极、中脘、下脘同属任脉,司阴经气血,可补肾培元,健脾益胃,开窍苏厥。天枢属足阳明胃经,大肠募穴,为肠腑病治疗要穴,调节胃肠功能作用显著,正如《千金要方》所云:“大便泄数,并灸天枢”[19]。现代医学证实艾灸神阙能促进微循环,调节肠道菌群,改善胃肠道运动功能,还能通过调节DA、GABA、Glu的含量,改善不良情绪,提高生活质量[20]。同时基于“脑肠相通”理论,本研究选穴均位于腹部,脾经、胃经、肾经循行皆过于“腹”,刺激腹部可调控脑肠轴功能,实现养神的目的[21]。诸穴合用以艾,同时以姜绒作为铺灸材料,取姜之温性,共奏健脾疏肝、温阳化湿、补益精气、健脑醒神之效。本研究结果显示,铺姜灸联合阿达木单抗治疗可显著改善患者腹痛、腹泻、便质、脓血便、情绪抑郁或急躁易怒、食少纳呆、疲乏、善太息等症状,具有较好的临床疗效。

HAMA评分是评定焦虑症状严重程度的常用量表,具有良好的信效度。本研究结果显示,治疗后治疗组HAMA评分明显低于对照组,焦虑缓解有效率明显高于对照组,提示铺姜灸联合阿达木单抗治疗可有效改善患者焦虑情绪。CDAI评分是目前临床应用最为广泛的CD症状评分系统,常用于判定CD分期和评价治疗效果[12]。本研究结果显示,治疗组CDAI评分明显低于对照组,提示铺姜灸联合阿达木单抗治疗能降低CD疾病活动程度。随着医学模式的转变,单用实验室指标、肠道黏膜缓解率等描述CD的疗效和预后已经不能满足临床需要,人们开始注重心理状况、社会关系、生活功能水平等方面的评价,IBDQ已成为临床关注的重要结局指标[13]。本研究结果显示,治疗组IBDQ各项评分及总评分均高于对照组,在肠道症状、全身症状、情感能力、社会能力方面改善作用明显,提示铺姜灸联合阿达木单抗治疗能更好地提高CD患者的生活质量。

综上,铺姜灸联合阿达木单抗治疗可显著改善轻、中度活动期克罗恩病患者焦虑等不良情绪、生活质量及“生物-心理-社会”功能,且临床应用安全性良好。但是本研究在设计和实施过程中,由于样本量有限、研究观察周期短、没有设置盲法等因素,故而存在一定的偏倚风险,研究结果的精确性和稳定性不足。今后还需进一步扩大样本量、多中心及延长随访时间,以期为CD临床治疗提供更多的思路和方向。