血清AFR、FPR及NLR与早期结直肠癌患者术后辅助化疗疗效及预后的关系

张俊丽 张 媛 雷腾腾

结直肠癌是常见消化道恶性肿瘤,发病率逐年上升,目前位居我国肿瘤疾病第5位,胃肠道肿瘤疾病第3位,且发病年龄逐步趋向年轻化[1-2]。结直肠癌恶性程度高、病程发展快,可通过淋巴、血液循环等途径转移,发展至晚期可导致患者出现贫血、急性脏器穿孔等并发症,严重威胁人类生命健康[3]。手术切除是临床治疗常用手段,对早期伴有淋巴结转移或存在脉管癌栓等患者临床需采取辅助化疗手段,而患者术后5年生存率约50%,因此可靠的相关指标对结直肠癌预后观察具有重要价值[4]。既往研究显示炎症是结直肠癌发生、病情发展的重要因素,肿瘤相关炎性细胞能直接或间接地促进肿瘤血管生成、肿瘤细胞转移等[5]。而机体全身炎症反应可导致相关血清炎症细胞及纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)、白蛋白(albumin,Alb)、前白蛋白(prealbumin,PA)水平改变,白蛋白/纤维蛋白原比值(albumin/fibrinogen ratio,AFR)、纤维蛋白原/前白蛋白比值(fibrin/prealbumin ratio,FPR)和中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)作为全身炎症标志物是预测食管癌、胃癌和肝癌患者生存的独立预后因子,或与结直肠癌患者预后相关[6-7]。因此本研究探讨血清AFR、FPR及NLR与早期结直肠癌患者术后辅助化疗疗效及预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取我院2019年2月至2021年2月收治的结直肠癌患者95例,其中男性58例,女性37例;年龄32～74(52.68±6.17)岁。纳入标准:①经临床确诊为结直肠癌,符合《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》[8]相关诊断标准;②临床分期[9]:Ⅰ～Ⅱ期,癌细胞至黏膜肌层浸润至黏膜下层,未累及固有肌层;③未服用过非甾体抗炎药物;④临床资料完善;⑤术后病理证实需接受辅助化疗者。排除标准:①手术禁忌证者;②血液系统疾病者;③合并急慢性炎症或急性损伤;④治疗前进行过放、化疗者;⑤合并心肝等重要脏器功能障碍。

1.2 方法

所有患者均采用腹腔镜手术切除病灶,并于术后3～4周首次接受辅助FORFOX化疗方案(静脉滴注,第1天,奥沙利铂80 mg/m2;第1～5天,5-氟尿嘧啶400 mg/m2;第1～5天,亚叶酸钙300 mg/m2)治疗3个周期,每周期为21 d,药物用量根据患者体表面积计算。取患者手术治疗前空腹外周静脉血5 ml,3000 r/min离心10 min,取上清液,Alb水平检测采用溴甲酚绿法(试剂盒购于深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司),pAlb水平检测采用免疫比浊法(试剂盒购于浙江康特生物科技有限公司),采用全自动生化分析仪(BIOBASE,BK-280型)分析。Fib水平检测采用凝固法(试剂盒购于苏州良辰生物医药科技有限公司),采用全自动血凝分析仪(普利生,C2000-A型)分析。操作均严格按照试剂盒说明书进行。中心粒细胞及淋巴细胞计数采用自动血细胞分析仪分析(迈瑞,BC-5000型)。分别计算出AFR、FPR及NLR。

1.3 观察指标

(1)根据早期结直肠癌患者术后辅助化疗疗效分为有效组(CR+PR)和无效组(SD+PD)。临床疗效采用实体瘤疗效评价标准[10]:完全缓解(CR):所有病灶消失,病理淋巴结端直径减少<10 mm;部分缓解(PR):靶病灶直径之小于基线水平30%;疾病进展(PD):化疗期间病理淋巴结及脉管瘤栓等直径相对增加>20%,直径和绝对值>5 mm;疾病稳定(SD):减小程度未达PR,增加程度未达PD。比较有效组与无效组患者性别、年龄、临床分期、肿瘤部位、及AFR、FPR、NLR水平等临床病理资料。(2)随访时间为治疗后3月、6月、12月、18月,随访日期截止2021年11月,根据随访结果,将有效组患者分为疾病进展组和疾病未进展组。疾病进展组:有效组患者病情出现进展,或出现复发及死亡。比较2组患者不同病理特征。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 不同病理特征与术后辅助化疗疗效关系

患者经手术辅助化疗后,CR 56例,PR 22例,SD 15例,PD 2例,其中有效共78例(82.1%)。有效组与无效组患者在年龄、临床分期、AFR、FPR、NLR、淋巴结转移、分化程度方面的差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同病理特征与术后辅助化疗疗效的关系

2.2 术后辅助化疗疗效多因素分析

患者年龄、临床分期、AFR、FPR、NLR、淋巴结转移、分化程度是早期结直肠癌术后辅助化疗临床疗效的独立影响因素。见表2。

表2 不同病理特征与术后辅助化疗疗效多因素分析

2.3 不同病理特征与术后辅助化疗预后关系

有效组患者疾病进展共24例(30.8%)。2组患者在年龄、临床分期、AFR、FPR、NLR、淋巴结转移、肿瘤大小、分化程度方面的差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同病理特征与术后辅助化疗预后的关系

2.4 术后辅助化疗预后多因素分析

患者年龄、临床分期、AFR、FPR、NLR、淋巴结转移、肿瘤大小、分化程度是早期结直肠癌术后辅助化疗临床预后的独立影响因素。见表4。

表4 不同病理特征与术后辅助化疗预后多因素分析

3 讨论

近年来在全球范围内结直肠癌发病率及死亡率呈上升趋势,而我国发病率及死亡率均高于世界平均水平,早期诊断、及时手术是结直肠癌诊治关键[11-12]。外科手术切除病灶是结直肠癌唯一治愈手段,近年来腹腔镜技术发展,具有较高的安全性[13]。炎症是结直肠癌重要特征之一,肿瘤细胞、炎症介质及相关间质细胞等相互作用可促进肿瘤微环境形成,在相关信号通路及细胞因子的相互作用下促进肿瘤病情进展、远处转移等[14]。Fib、Alb、PA、中性粒细胞、淋巴细胞为全身系统性炎症标志物,既往研究显示AFR、FPR及NLR与肿瘤病情进展及患者生存及预后相关,是影响食管癌、肝癌患者预后的影响因子[15-16]。Fib是具有凝血功能的糖蛋白,是重要的急性期蛋白。Alb是人体血浆最重要的蛋白质,其水平下降可反映恶性肿瘤、感染性疾病等引起的抗体增加或血管外渗[17]。PA是人体一种灵敏的营养蛋白质指标,其水平表达下降可判断炎性、恶性肿瘤等。AFR、FPR主要反映患者炎症水平及自身营养水平,营养状况不良可导致患者免疫功能及自身康复功能下降,影响预后。NLR作为全身慢性炎症指标,其水平升高提示淋巴细胞数量相对减少,中性粒细胞被激活大量释放活性氧,影响机体免疫及增强癌细胞免疫逃逸,促进肿瘤恶化[18]。

本研究结果显示,早期结直肠癌患者手术并辅助化疗后,临床有效率82.1%,总控制率97.4%,结果提示结直肠癌患者早期诊疗具有较好的临床疗效。治疗有效组和无效组患者年龄、临床分期、AFR、FPR、NLR、淋巴结转移、分化程度差异具有统计学意义,说明结直肠癌患者年龄、临床分期、AFR、FPR、NLR、淋巴结转移、分化程度与早期结直肠癌手术并辅助化疗疗效相关。本研究采用回归分析发现患者年龄、临床分期、AFR、FPR、NLR、淋巴结转移、分化程度是早期结直肠癌术后辅助化疗临床疗效的影响因素,结果说明早期结直肠癌患者手术并辅助化疗疗效与病情进展及患者自身功能相关。既往研究显示,退行性基础疾病可影响恶性肿瘤患者生存时间[19]。临床分期、淋巴结转移及分化程度与恶性肿瘤疾病病情严重程度相关,临床分期越高提示患者病情越严重。癌细胞淋巴结转移影响患者免疫应答功能、增加临床治疗难度,同时增加原发病灶诊断复杂性,延长患者确诊时间从而影响患者治疗及预后[20]。分化程度反映肿瘤恶性程度,分化程度越低组织结构不清,且易出现转移。本研究结果显示随访18个月,有效组患者疾病进展发生率30.8%,且疾病进展组与疾病未进展组患者年龄、临床分期、AFR、FPR、NLR、淋巴结转移、肿瘤大小、分化程度差异具有统计学意义,提示结直肠癌患者预后与患者身体素质及病情严重度相关。多因素回归分析显示患者年龄、临床分期、AFR、FPR、NLR、淋巴结转移、肿瘤大小、分化程度是早期结直肠癌术后辅助化疗临床预后的影响因素。

综上所述,早期结直肠癌患者治疗疗效、预后与患者病情严重程度、机体功能相关,血清AFR、FPR、NLR水平是影响早期结直肠癌患者疗效、预后的因素,可用于评估预后效果,进而及时对患者进行个体化治疗,以提高治疗效果,延长生存时间。本研究纳入病例有限,针对性降低患者AFR、FPR、NLR水平对患者生存期的影响值得深入研究,待后续纳入大量样本,进行更全面的相关研究。