基于肠道菌群调节的中医药防治系统性红斑狼疮研究现状

蒋合 柳锐凡 高祥福

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种发病机制尚未明确的自身免疫疾病[1]。遗传、环境、免疫等因素均可能在SLE 发病过程中产生影响。随着科学技术的发展，肠道菌群在SLE 发生发展中所起的作用逐渐引起关注。近年来基于肠道菌群调节防治SLE 的研究已成为热点。中医药治疗SLE 具有良好的有效性及安全性。本文将综述基于肠道菌群调节的中医药防治SLE 的可行性及研究现状。

1 肠道菌群失调在SLE 发生发展相关机制中的作用

SLE 发病与遗传、环境、免疫等因素相关，然而具体机制尚未明了。近年来研究表明，T、B 淋巴细胞功能与数量异常可能是SLE 发生发展的主要原因，目前临床的治疗方案也大都以此为靶点。肠道菌群对人体病理生理作用具有重要性，逐渐成为治疗SLE 的新靶点。关于肠道菌群对SLE 发病与进展的影响也被深入研究。肠道菌群与SLE 的关系复杂，相关机制存在多种可能。Hevia等[2]发现，SLE 患者厚壁菌门/拟杆菌门比值相较于健康人群显著下降，并提出用SLE 患者体内缺乏的肠道菌或可促进这些肠道菌生长的物质来刺激SLE 患者的免疫系统，可能可以影响患者生理情况。水冰洁等[3]也发现，相对于对照组，SLE 小鼠肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌的数量明显减少，而大肠杆菌、肠球菌等条件致病菌数量明显增多。证明SLE 小鼠存在肠道菌群变化异常，证实了SLE 可能与肠道菌群失调密切相关。

肠道菌群对人体免疫系统十分重要。当肠道菌群失调时，可影响肠道局部的黏膜免疫功能，从而引发一系列炎性反应和免疫疾病。但肠道菌群具体如何通过对免疫细胞、免疫功能及免疫系统的作用影响SLE 的发生发展，仍有待进一步研究。

肠道菌群的失调包括了肠道菌群的种类、数量、比例、功能和代谢物的失调。张明星[4]通过实验发现，与正常人群相比，SLE 患者肠道菌群的种类多样性和结构比例存在明显差异。并且这种菌群结构的变化与SLE 患者的外周血淋巴细胞数量和SLE 的疾病活动程度存在一定的相关性。提示肠道菌群可能通过调节淋巴细胞的分化来影响SLE 的发生发展。SLE 的免疫学异常主要表现在抗核抗体谱（ANAs）方面，其中尤以SLE 抗双链DNA（ds-DNA）抗体与反应疾病的活动性密切相关[5]。Ma等[6]发现，原无菌小鼠受体移植了SLE 小鼠肠道菌群后，体内抗ds-DNA 抗体可显著增加。表明SLE 小鼠的肠道菌群可以诱导抗ds-DNA 抗体的产生，刺激免疫炎症性反应，并促发SLE 易感基因的表达。Kim等[7]研究后认为，SLE 患者Ⅰ型干扰素（IFN）表达增强，而肠球菌和罗伊乳杆菌可通过易位到全身组织，与宿主相互作用，诱导Ⅰ型IFN 的表达和抗ds-DNA 抗体的产生。另有研究者认为，辅助性T 细胞17（Th17）和调节性T 细胞（Treg）及其下游表达的转化生长因子-β（TGF-β）与白细胞介素（IL）-17，在SLE 发病过程中尤为重要[8]。而双歧杆菌已被证明可促进B 淋巴细胞的转化和IL-10、TGF-β 的分泌[9]。Kamada等[10]则论证了乳酸杆菌是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6强有力的诱导剂。总之，当人体内肠道菌群失调，导致人体自身免疫功能障碍，可能引起SLE 的发生发展。

2 中医药对肠道菌群的调节作用

目前，中医药通过干预肠道菌群防治疾病的各项研究已逐步开展，部分中药单味药、复方对肠道菌群的干预作用已得到证实。关于单味药的作用，白术可以促进肠道菌群中的有益菌双歧杆菌和乳杆菌的增殖[11]。枸杞子中含有的枸杞多糖可通过调节肠道菌群改善机体免疫功能[12]。关于复方的作用，葛曼青等[13]研究发现，当归补血汤可显著改善结肠癌围术期患者肠道菌群失调，并提高细胞免疫功能。江淑红等[14]研究发现，益气健脾消瘤方可显著提高直肠癌术后患者肠道内益生菌的数量，减少中性菌和致病菌的数量，从而帮助恢复肠道菌群稳态。蔡之幸等[15]采用参连合用治疗湿热中阻兼气虚型代谢综合征，发现患者肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌水平均提高，肠杆菌水平则下降。

3 基于肠道菌群调节的SLE 中医药防治研究的思路与展望

中医理论主要将SLE 的病因归纳为外邪、内伤以及内外合邪。关于本病的发病机理及辨证分型，许多现代中医医家也提出了自己的观点。范永升教授[16]认为，SLE 患者素体阴虚内热，复感外邪，与痰、瘀互结，化为邪毒。董燕平教授[17]在阐述SLE 的病因病机时，特别强调肾和命门相火的作用。孟如教授[18]则主要将SLE 辨为阴虚内热、风湿热痹、气阴两虚、脾肾两虚等证型进行治疗。随着肠道菌群失调在SLE 发生发展中的作用被重视，中医对两者相关性的讨论也逐步展开。本文基于肠道菌群失调在SLE 发生发展中的作用及中医药对肠道菌群的调节作用等，探讨中医药通过调节肠道菌群治疗SLE 及防止预后不佳的后续研究思路。

3.1中医药以肠道菌群为靶点治疗SLE 的思路 陈靖雯等[19]基于“阳明主面”学说，认为阳明经脉病变可导致的面部红斑、关节疼痛等症状与SLE 临床表现多有重合，因此阳明经脉病变可能是SLE 的发病基础之一，宜从胃、肠阳明经脉论治SLE。这一论述用中医理论探讨了肠道菌群在SLE 中可能的发病机制，为中医药以肠道菌群为靶点治疗SLE 提供了理论思路。王晓双和刘维[20]总结SLE 中药用药规律发现，SLE 治疗选药归经在五脏中多属肝、肾，而在六腑中则主要归于胃、肠，且药性以寒为主。也证实了中医药以肠道菌群为靶点治疗SLE 时多从阳明论治，清阳明邪热。目前对SLE 和肠道菌群失调相关性的中医病机与证候的专题讨论仍鲜见。从阳明论治SLE 是SLE 防治的一个重要思路。

黄宁等[21]经实验证实解毒祛瘀滋阴方能够较好地调节SLE 模型小鼠的肠道菌群结构，抑制肠道中条件致病菌的繁殖，降低条件致病菌的数量，从而更好地发挥解毒祛瘀滋阴方的免疫抑制作用。林笑颖等[22]发现，高剂量青蒿-鳖甲治疗MRL/lpr 狼疮小鼠的效果与激素相当。且其可能是通过增加肠道菌群群落多样性来发挥作用。然而目前关于中医药防治SLE 过程中对肠道菌群影响的研究多为动物实验或小样本量临床研究，仍缺乏足够的依据证明中医药治疗对SLE 患者肠道菌群的作用及影响病情的机制。

3.2中医药通过调节肠道菌群改善SLE 预后的思路 SLE 可累及多器官多系统，当其累及肾脏、心血管系统、呼吸系统等时，会出现新的证候，出现不同的主证，而无法再单从阳明论治。研究中医药通过调节肠道菌群防治SLE 靶点的理论不应局限于阳明经脉理论，需继续加强辨证分型的研究，形成系统规范的辨证分型理论标准。

现代医学临床治疗SLE 多用激素联合免疫抑制剂。李苗等[23]研究表明，SLE 患者应用激素和羟氯喹治疗后，肠道内益生菌数量减少。提示常规的西药治疗SLE 在长期应用后可能会加重肠道菌群失调，从而影响SLE 预后。相比单纯的西医疗法，中医药治疗SLE 具有不可替代的优势。随着临床上中医药治疗SLE 研究的广泛开展，大量结果证明中医药疗法在稳定病情、缩短病程、提高疗效和减轻西药不良反应等方面均有肯定的效果[24]。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是SLE 最常见的并发症之一，预后较差。研究表明，肠道菌群失调与相关代谢途径紊乱可能影响LN 发病。如肠杆菌增多或易位，其产生的肾毒性物质血清硫酸吲哚酚可能参与LN 的发病[25]。因此，关注肠道菌群平衡对预防SLE 进一步发展、预后不良也至关重要。

4 总结

肠道菌群失调与SLE 的发生发展关系密切，近年来已经成为中医药防治SLE 研究的热点。目前中医药对SLE 的疗效以及中医药治疗SLE 过程中对肠道菌群的调节作用已通过实验研究及临床研究得到一定证实。今后对中医药防治SLE 的研究可着眼于开展大样本人群试验研究，探究中医药防治SLE过程中人体肠道菌群的变化及作用机制，进一步加强对中医药防治SLE 靶点的研究等，为SLE 的中医药防治提供更多理论依据及新思路。