基于“异类相制”理论探讨清络通痹方中雷公藤减毒原理

俞志超,冯哲,周学平

(1. 南京中医药大学中医学院·中西医结合学院,江苏 南京 210023;2. 南京中医药大学第一临床医学院,江苏 南京 210023)

中药复方配伍是有毒中药减毒存效或增效的主要方法之一,以系统、科学的理论指导配伍减毒尤为关键。“异类相制”是周学平教授在传承中医药理论和周仲瑛教授临床经验的基础上,提出的复方配伍减毒理论[1]。该理论主要用于阐释有毒中药的复方配伍减毒规律,指导有毒中药的临床安全应用。本团队在该理论指导下,通过配伍减轻清络通痹方中雷公藤的肝毒性,并以其效应机制为切入点展开多维研究,发现雷公藤配伍不同类别、不同功效的中药呈现协同减毒效应。“异类相制”复方配伍减毒理论(下文简称“‘异类相制’理论”)已得到领域内专家学者的认同和推广,诸多研究人员以此为指导开展配伍减毒研究[2-3]。本文基于“异类相制”理论对清络通痹方“异类相制”配伍减轻雷公藤肝毒性的原理进行探讨,以期阐释该理论的科学内涵。

1 “异类相制”理论概述

1.1 理论背景

当前有毒中药配伍减毒研究多重视药物本身的毒副反应,缺乏与病机、组方进行紧密联系的综合研究,至于上升至中医药理论层面进行研究者就更少了。传统配伍理论虽然对有毒中药的配伍有所涉及,但在现代中药研究的科学语境下,解释有毒中药的复方配伍减毒原理存在一定的局限性。临床和实验研究也表明,复方组成中起到配伍减毒的并非仅为两味药间的相畏、相杀等关系,而是经由多种药物的交互协同或拮抗作用,实现复方整体的减毒增效[4-5]。基于此,周学平教授温习经典,结合临床实践与现代研究,在传统君臣佐使和七情和合基础上提出“异类相制”理论,以指导有毒中药的临床安全应用。

1.2 基本内容

所谓“异类相制”理论是指有毒中药通过辨证配伍不同性味、不同功效的中药,起到制约药物毒性、偏性的作用,既能减轻或消除毒性,又可全面兼顾病情,增强药效。《神农本草经百种录》曰:“凡有毒之药,皆得五行刚暴偏杂之性以成”[6]288,有毒中药的毒性与其性味、功效具有辩证统一的关系,不同药物间不同性味、功效的相制关系是有毒中药配伍减毒的关键;再者,《类经》还提到:“人有能耐毒者,有不胜毒者”[7]9,《金匮要略》十枣汤强调:“强人服一钱匕,羸人服半钱”[8]208,均提示毒性反应与机体状态密切相关,配伍应充分考虑患者正气之强弱。故此,“异类相制”理论的基本内容涵盖了性味相制、异效相制、扶正制毒三种减毒方式,在组方中每多交互呈现[9]。

1.2.1 性味相制 《说文解字》曰:“毒,厚也”[10]88,有毒中药气味俱厚,其气多见大寒、大热,五味则以辛、苦味为主[11]。根据疾病病机,辨证配伍性味具有相制关系的异类中药,可制约有毒中药峻烈之性,减弱其毒性。具体而言,性味相制主要有寒热相制、甘苦相制、辛酸相制、辛甘相制之法[1]。大热之品易耗气伤津,损伤阴液;大寒之药则易损伤阳气,苦寒败胃。药性相反的药物配伍可监制其寒热之偏颇,又可相反相成以增效,如《女科百问》治产后中风之八风汤,以乌头之大辛大热散寒除湿,配伍天冬滋阴降火,甘寒以制乌头辛热。苦味之品善泄,易伐胃伤津,配伍味甘之品,既能缓其苦泄之势,又可益胃生津,减其毒性,如《墨宝斋集验方》十八反膏药取乌头之苦辛散积消痞,配伍甘草、玄参等味甘之品监制其苦泄。辛味药物能散能行,易耗气动血,配伍酸敛之品可防其辛散宣通太过,亦使组方行中有守,动静相宜,如治疗痹病可酌情配伍白芍缓急止痛,酸敛以制乌头辛散,即“古人用辛散必用酸收”[12]25之义。

1.2.2 异效相制 “方以药成”[13]8,复方功效的本质是不同功效药物配伍组方后作用于人体产生的整体治疗效应,但绝不等同于单味中药功效的叠加,不同药物功效所靶向的病机层次及病机要素不同,其调整机体气血阴阳之偏颇或邪气之盛衰侧重亦不同,因而切合病机的不同功效的药物往往具有互补互用的特点,这也是异效相制配伍减毒的关键。

有毒中药的毒性作用与其损伤脏腑功能,破坏脏腑体用关系,造成机体气血阴阳失衡密切相关。异效相制所配伍的不同功效中药,应契合病机演变规律,通过配伍调整脏腑生理功能,平衡脏腑体用关系,调整机体气血阴阳之偏颇,发挥减毒增效作用。以川楝子、白芍配伍为例,川楝子味苦,性寒,有小毒,疏肝泄热,行气止痛,杀虫;白芍味苦酸,性微寒,补血敛阴,柔肝止痛,养阴平肝。二者均味苦性寒,然功效不同,古今方剂中常配伍使用,如《疡科心得集》之疏肝导滞汤、《新急腹症学》之少腹化瘀汤等。川楝子偏泄,效在肝用;白芍偏养,功在肝体,两药配伍养肝体而柔肝用。现代研究也表明,白芍可调节肝组织中凋亡关键基因的表达,减轻肝脏炎症,并降低丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)水平,减轻川楝子肝毒性[14]。

1.2.3 扶正制毒 《素问》曰:“无使过之,伤其正也”[15]312,张子和提出药邪致病说[16]58,均提示正气耗伤、虚不受药是有毒中药产生毒害作用的关键因素。胃气殆惫,伤津竭血,损及肝肾为其具体特征,宜辨证投入补虚之品,复其正气,以制药毒。

《本草经集注》曰:“俗方每用附子,须甘草、人参、生姜相配者,正制其毒故也”[17]51,扶正制毒主要有护胃扶正制毒、益气扶正制毒及固本扶正制毒之法[1]。有毒之品易败坏胃气,护胃扶正为其首要,如《金匮》治女劳疸之硝石矾石散以大麦粥汁合服制约硝石、矾石伤胃之性,治阳明气分盛热之白虎汤以甘草、粳米护胃安中,即《内经》所谓“毒药攻邪,五谷为养”[18]78。益气扶正制毒常辨证选用白术、党参、黄芪等品,如《金匮》枳术汤,以白术甘温益气制约枳实破气消积之势,使消中有补。固本扶正制毒宜辨证配伍菟丝子、地黄、仙灵脾等养肝肾、填精血之品,如《圣济总录》地黄饮子,以熟地、山茱萸、肉苁蓉、巴戟天补养下元,兼制附子、肉桂之辛热。

1.3 理论要点

“异类相制”理论强调有毒中药复方配伍减毒的实现并非局限于两味药配伍的单一对应关系,而是复方中多味中药交互协同产生的综合效应。其要点包括:①有毒中药经复方配伍后的去性(偏性、毒性)存用,或有新物质产生,发挥整体减毒效应;②复方中药物可以药群模式组合,呈现动态交织耦合,协同发挥减毒作用;③复方不同类别的中药配伍,通过不同途径、不同环节、不同靶点的生物调控网络起交互协同或拮抗作用,以实现其减毒效应。

2 清络通痹方减轻雷公藤肝毒性原理

2.1 清络通痹方

清络通痹方由雷公藤、生地、三七、僵蚕和青风藤组成[19],方中生地、雷公藤养阴清热,祛风除湿,活血通络,消肿止痛,两药扶正祛邪,标本兼治,共为君药;三七活血化瘀止痛,僵蚕化痰散结,合而为臣;青风藤祛风除湿通络为佐药。诸药配伍,共奏养阴清热,祛风除湿,活血通络,化痰散结之功,适用于类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)阴虚络热证肝肾阴虚、风湿痰瘀痹阻之病机[19]。团队多项研究证实清络通痹方可调节细胞和体液免疫,抑制滑膜细胞及滑膜成纤维细胞异常增殖,延缓骨质破坏,在免疫-炎症-病理等不同环节发挥协同治疗作用[20-24]。

2.2 清络通痹方配伍减毒研究

清络通痹方中雷公藤味苦辛,性寒,有大毒,临床常见肝肾和生殖系统等的毒副作用,尤以肝毒性明显。周仲瑛教授和周学平教授在几十年应用该方的临床实践中发现,雷公藤经配伍不仅药效增强,且未见明显毒副反应发生,临床观察也证实了该方的安全性[25]。团队以“异类相制”理论为指导,以雷公藤临床常见肝毒性为切入点,从物质基础-代谢调控-细胞器互作关联分析,多角度地对清络通痹方进行全方及拆方研究,发现方中雷公藤在体内外毒性剂量下,配伍不同类别、不同功效中药,通过影响物质基础,干预脂质和能量代谢,调控核受体和代谢酶,抗过氧化损伤及调节细胞自噬与凋亡等不同环节呈现协同减毒效应,初步阐释了该理论的科学内涵[9]。

2.2.1 生地、三七、雷公藤配伍 阴虚络热证多见关节肿胀疼痛、皮色变红、皮温升高,或伴肌肤红斑等经络蓄热症状,同时可见潮热盗汗、五心烦热、口干欲饮冷、腰膝酸软、形体消瘦等肝肾阴虚证象。正如《杂症会心录》所载:“肝肾为病,筋脉失于荣养,虚火乘于经络而红肿疼痛”[26]647,肝肾阴虚、经络蓄热是阴虚络热证的主要病机。

清络通痹方以生地、雷公藤为君,三七为臣。生地味甘苦,性寒,清热凉血,养阴生津;雷公藤味苦辛,祛风除湿,活血通络,消肿止痛;三七味甘微苦,性温,化瘀止血,活血定痛。三药配伍共奏养阴清热,通络除痹之功,契合阴虚络热证的基本病机。三药功效不同,体现为异效相制原则;三七性温,可制雷公藤、生地之寒,三七、生地味甘能缓雷公藤毒性,体现了性味相制的减毒原理;三七祛瘀生新,生地滋肾养阴,亦可扶正相制减轻雷公藤毒性。

研究发现,雷公藤可引起肝细胞氧化应激和糖脂代谢紊乱,滋阴药和活血药则分别对氧化应激和糖脂代谢具有调整作用[27-28]。如地黄水提物可降低肝组织内氧化应激水平,减轻雷公藤甲素诱导的小鼠肝损伤[29]。团队研究表明,清络通痹方可通过改变机体代谢谱纠正雷公藤引发的肝损伤,生地、三七能显著纠正雷公藤诱导的机体氨基酸和脂肪酸代谢紊乱,从调节肝脏糖脂代谢层面证实了清络通痹全方及方中生地、三七配伍对雷公藤的显著减毒作用[30]。

2.2.2 青风藤、三七、雷公藤配伍 风湿邪气是痹病的外因之一,风湿痹阻是导致病情迁延反复的关键因素,也是蓄热产生的主要原因。风为阳邪,善行而数变,为百病之长常兼夹其它邪气,易袭阳位而窜行肢络经隧;湿为阴邪,其性重浊黏滞,常与其它邪气兼夹而至,易损伤阳气,阻遏气机。若风湿与热相搏,则阻于经络,流注关节,易发为热痹;若湿邪困遏,羁留不去,则易发为久痹;若外湿引动内湿,或失治误治,更易湿郁发热,致经络蓄热为病。

《本草汇言》云:“凡藤蔓之属, 皆可通经入络”[31]331,清络通痹方中以青风藤为佐药,取藤类药善动不居、走而不守、上通下达之性,配伍君药雷公藤,共奏祛风通络,除湿止痛之功;三七配伍青风藤、雷公藤,一者取“治风先治血”之意,二者加强活血通络功效;且三七味甘,能补虚缓急和中,以甘缓扶正,相制解毒。

研究表明,青风藤的生物碱单体青藤碱联合雷公藤能显著改善RA患者关节肿痛、晨僵等临床症状,减轻炎症反应,减缓滑膜血管翳形成与增殖,保护关节软骨,临床不良反应少见,也无严重毒副作用报道[32-33]。以三七为代表的甘味药带有的极性基团,可与有毒中药的相关基团进行共价键缩合、氢键缔合,改变其特性基团的结构形态,降低与病灶的结合黏度,抑制相关毒副反应,起到减毒作用,并延长药效的维持时间,产生增效效应[34]。团队采用指纹图谱及指标性成分含量测定等方法进行研究,发现清络通痹方全方及三七、生地配伍可显著降低雷公藤甲素等二萜内酯类成分在水提取液中的含量,降低雷公藤甲素的最大血液浓度,延长半衰期和作用时间,减少其在肝脏、肾脏的分布,通过控释和缓释调节达到减毒效果[35]。

2.2.3 僵蚕、三七、雷公藤配伍 清代医家董西园对痹病曾有论述:“痹非三气,患在痰瘀”[36]147。痰瘀作为痹病进展过程中的主要病理因素,常因果为患。痰为湿之渐,内外湿邪客于经络,则湿聚成痰;或津液为邪气闭阻停运,凝聚成痰;血脉涩滞不通,着而成瘀,致痰瘀互结,两相为害。可见关节痛有定处、肿大畸形、僵直欠利,或伴肌肤甲错、皮肤红斑、皮下结节等症状。“痞坚之处,必有伏阳”[37]80,痰瘀一旦形成,内生蕴热,或瘀热相搏,加重经络蓄热之势。

清络通痹方中以僵蚕和三七共为臣药,功在化痰散结,活血化瘀。僵蚕是周仲瑛教授治疗免疫系统疾病和皮肤疾病的经验用药之一,化痰效优,其散结作用亦可兼治皮下结节和皮肤红斑;且僵蚕为虫类搜剔之良品,祛风止痛力强。《神农本草经百种录》记载僵蚕:“凡风气之疾皆能治之”[38]1149,以其清化之气,僵而不腐,疏风散热,可用治经络蓄热;再者,僵蚕“和入诸药,使为向导,则药力至于病所”[38]1149,僵蚕治风之性可引领诸药直达病所,既增强全方药效,又起到异效相制配伍减毒作用。

有研究报道,僵蚕具有抑菌、消炎、抗凝、抗血栓、促纤溶、抗氧化等药理作用[39],可通过影响白细胞介素4、干扰素-γ水平调节Th1/Th2平衡,对机体的免疫功能起保护作用[40],僵蚕所含蛋白质可增加肾上腺皮质类激素的分泌,发挥类激素样作用,起到抗炎、抗过敏等效果[39]。团队研究也发现僵蚕、三七配伍增加了Ⅱ相药物代谢葡萄糖醛酸转移酶2家族多肽B7(UGT2B7)在内质网中的表达,促使雷公藤毒性物质失活,并能调控核受体-代谢途径减轻雷公藤的肝毒性[41-42]。

综合分析清络通痹方的配伍特点,可见其配伍契合RA阴虚络热证的复合错杂、虚实相兼病机,能全面兼顾病情,发挥整体功效。从配伍减轻雷公藤肝毒性而言,生地、三七可通过性味相制、异效相制、扶正制毒的交互相呈模式发挥减毒作用;僵蚕则以异效相制产生减毒效应,并起到配伍增效作用;青风藤重在配伍增效。方中不同配伍单元紧扣病机,既遵循了辨证论治的原则,又通过性味相制、异效相制、扶正制毒的动态交织耦合,从物质基础-代谢调控-毒性关联的不同靶点、环节及途径,协同发挥“异类相制”配伍减毒作用。

3 结语

分析清络通痹方的组方思路,深入解读“异类相制”理论,能够为临床有毒中药的配伍应用提供重要启示。①有毒中药的配伍应切合病机,兼顾全局,如阴虚有热而见痰喘患者,应用半夏或胆南星化痰,虽此二味畏生姜,但阴虚之体最忌辛散劫津,不宜配伍生姜减毒,可配伍白芍、乌梅等酸敛之品,使散敛结合而减毒增效;②临证可采用性味相制、异效相制、扶正制毒三种配伍减毒方式灵活组方,优化有毒中药复方配伍结构,如清络通痹方中的生地、三七,并非为减毒而设,但通过上述三种减毒方式的交互相呈,协同减轻雷公藤毒性,一药多效,药少而精;③用药重视调整脏腑气血阴阳,正如徐灵胎论述药性时所述:“以其所偏胜而即资之疗疾,故能补偏救弊,调和脏腑”[43]263,调节气血阴阳平衡及脏腑偏盛偏衰是中药取效的重要环节,也是抵御毒伤、减轻毒性反应的关键,“异类相制”理论中的护胃扶正制毒、益气扶正制毒及固本扶正制毒均可供临床参考。

“异类相制”理论强调谨守病机,在保持理法方药一体性的前提下,重视复方不同类别中药间的多种协同作用,是对单一对应性配伍减毒模式的深化和发展,也是对药群配伍减毒网络效应的高度概括,能够指导有毒中药的临床组方用药,亦为复方配伍减毒的科学研究和理论创新提供了示范。对清络通痹方的配伍组方思路进行剖析,能够更系统地解读“异类相制”理论,有利于探索配伍组方规律,从而促进中医药理论的现代化研究,为临床复杂难治性疾病的辨治、有毒中药的安全合理应用和药物研发提供理论依据和新思路。