肝转移癌立体定向放疗的疗效分析

陈丽民 黄小琪 谢剑君 卓延红 谢源福

由于肝动脉和门静脉的双重血液供应，肝脏是各种恶化肿瘤常见的转移脏器之一，特别是消化道肿瘤[1]。大约25%～50%结直肠癌的患者在疾病诊断和治疗过程中发生肝转移[2]。肝转移癌会引起疼痛、厌食、肝功能损害等症状，是各种恶性肿瘤死亡的主要原因之一。肝转移癌首选治疗方法是手术切除，但大部分肝转移癌无法手术或拒绝手术治疗的患者，立体定向放疗是一种安全有效的替代治疗方案。随着放疗技术的进步，立体定向放射治疗已广泛用于肺、脑等肿瘤的局部治疗。已有研究证明立体定向放射治疗肝转移癌安全有效，肿瘤局部控制率高，且放射治疗毒副反应小，无手术创伤风险[3-5]。本研究回顾性分析福建医科大学附属漳州市医院收治的28例肝转移癌患者立体定向放射治疗情况和疗效分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月—2021年10月福建医科大学附属漳州市医院收治的28例肝转移癌患者。纳入标准：（1）原发肿瘤均由病理明确诊断。（2）所有肝转移灶均需CT、MRI或PET/CT及肿瘤学指标检查证实为肝转移癌。（3）无法耐受手术或拒绝手术治疗。（4）体力状态评分标准美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）评分0～1分，Child-Pugh肝功能分级为A级或B级7分。（5）既往无肝脏放疗史。排除标准：（1）ECOG体力状态评分标准2分及以上。（2）有其他严重内科疾病。（3）Child-Pugh肝功能分级C级。（4）肝转移灶曾接受任何方式的放疗。本研究经福建医科大学附属漳州市医院伦理委员会批准同意（漳医伦2023LWB133）。

1.2 方法

患者放疗前做好有效呼吸训练，仰卧位，采用真空体膜固定体位，腹板腹部加压固定限制呼吸。采用飞利浦大孔径CT行4D-CT Pulmo Viewer扫描成像技术，图像扫描层厚为3 mm。CT图像与肝脏MRI图像融合进行靶区勾画，根据影像学可见的病灶大小形成肿瘤内靶区（internal tumor volume，ITV），ITV外放5～8 mm形成计划靶区（planning tumor volume，PTV），处方剂量为50 Gy/10 F。使用Eclipse13.5治疗计划版本，美国瓦里安公司的Varian-6EX直线加速器6 MV-X线实施外照射，立体定向放疗技术设计个体化放疗计划。治疗前使用锥形束CT对患者及肿瘤的位置进行在线校正。其中3例患者放疗前在肝病灶周围植入2个金标以利于精确体位配准。处方剂量PTV给予50 Gy/10 F。疗程10 d。计划评价50 Gy处方剂量包绕PTV剂量线的D95%～D90%。

1.3 观察指标

放疗期间每周复查血常规、肝功能指标。放疗结束后定期随访复查，首次放疗后2周后，每3个月复查1次。检查内容包括血常规、肝脏生化指标和肝增强CT或肝增强MRI等。根据实体瘤疗效评估标准（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）1.1标准[6]评价患者肝转移癌放疗后局部控制情况，包括：完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、病情稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。局部控制率=（CR+PR+SD）例数 /总例数×100%。根据常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE） 5.0评估患者治疗的不良反应。局部控制时间（local control，LC）定义自放疗开始至该病灶局部进展时间，无进展生存期（progression free survival，PFS）为自放疗开始到肿瘤进展或死亡之间的时间；生存期（overall survival，OS）为放疗至患者死亡或随访截止的日期。随访主要采用门诊随访及电话随访。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用n（%）表示。生存分析采用K-M法，Log-rank法行单因素分析，单因素分析有差异的因素纳入Cox模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

28例肝转移癌患者，其中男性16例，女性12例，年龄35～77岁，中位年龄 53.5 岁。原发肿瘤结直肠癌13例、鼻咽癌7例、肺癌3例、食管癌2例、乳腺癌1例、胰腺癌1例、宫颈癌1例。15例为单发肝转移灶，13例≥2个肝转移灶。28例患者共34肝脏病灶，其中6例行2个病灶立体定向放疗，8例合并肝外转移灶。23例患者联合全身抗肿瘤治疗（化疗或免疫治疗）。34个肝转移灶直径平均（21.74±10.44）mm，其中≥30 mm 8例。见表1。

表1 28例肝转移癌患者一般临床资料

2.2 局部控制情况和生存期

放疗后1年局部控制率（包括CR、PR、SD的患者）为71.43%（20/28），1年无进展生存率及总生存率分别为57.14%（16/28）及75.00%（21/28）。结直肠癌患者、非结直肠癌患者的1年总生存率分别为92.31%（12/13）、60.00%（9/15），两组之间差异有统计学意义（P=0.009），见图1。

图1 结直肠癌和非结直肠癌患者生存曲线比较

2.3 肝转移癌生存的影响因素

影响总生存的单因素分析显示，性别（P=0.018）、原发肿瘤是否为结直肠癌（P=0.009）、有无肝外转移（P=0.001）与总生存显著相关，年龄、肝病灶个数、有无联合全身治疗与总生存无明显相关性。多因素分析显示原发肿瘤是否为结直肠癌（HR=10.01，P=0.044）、有无肝外转移（HR=13.27，P=0.006）、肝病灶个数（HR=12.61，P=0.017）与总生存显著相关。见表2、3。

表2 28例肝转移患者总生存单因素（%）

2.4 不良反应

28例患者均顺利完成全程放疗，急性不良反应白细胞减少Ⅱ度1例，白细胞减少Ⅰ度3例、血小板减少Ⅰ度1例，肝功能转氨酶Ⅰ度升高2例，轻度纳差、恶心反应4例本研究 1 ～ 2 级急性不良反应发生率为39.3%（11/28），未出现3级及以上的不良反应。

3 讨论

肝脏寡转移病灶局部治疗可以明显延缓肿瘤进展，提高患者的总生存期[7]。手术完整切除是肝转移癌首选治疗方法，但由于就诊时疾病已处于晚期或因内科基础疾病失去手术治疗机会，只有10%～20%的肝转移癌可手术切除，大部分肝转移癌患者无法手术切除或拒绝手术切除。其他局部治疗手段包括射频消融、微波消融和立体定向放疗等。消融和介入治疗受限于病变大小和位置，在肿瘤临近大血管、横隔、肝被膜的患者消融治疗风险提高、疗效降低。立体定向放疗是一种高精准局部治疗手段，其利用多野聚焦靶区、单次剂量高、治疗次数少的特点，使肿瘤受到高剂量照射从而摧毁肿瘤，而肿瘤周围剂量迅速跌落更好保护周围正常组织。多项研究表明，射频消融与SBRT相比，二者在肝恶性肿瘤治疗上疗效相当，SBRT对于特殊部位有潜在的优势[8-10]。YU等[11]比较射频消融和立体定向放射治疗治疗结直肠癌肝转移的疗效，二者表现出相似的局部控制，肿瘤大小是局部控制的独立预后因素，对＞2 cm肿瘤，SBRT 显示出更好地效果。

立体定向放射治疗主要用于肝转移灶＜5个的寡转移患者。放疗中需要严格的质控，包括肝脏呼吸限制和肿瘤精确定位。随着放射治疗技术进步，4D-CT模拟定位扫描、呼吸门控技术、图像引导放疗技术、CBCT在线验证位置的发展和进步，SBRT技术得以广泛应用。立体定向放射作为肝转移癌局部治疗手段，越来越受到重视和认可。本研究28例肝转移癌患者共治疗34个肝转移病灶，放疗后1年局部控制率、无进展生存率及总生存率分别为71.43%、57.14%及75.00%。其中结直肠癌肝转移患者的1年总生存率为92.31%。PY等[12]报道治疗不可切除肝转移的结直肠癌患者的临床结果和局部失败的预测因素，入组99例结直肠癌肝转移患者，中位OS为53个月，2年OS和PFS率分别为81.4%和54.0%，1年和2年的LC率为86.6% 和72.4%。国内报道立体定向放射技术治疗结直肠癌肝与肺寡转移的研究，其中肝转移患者1年局部控制率、无进展生存率及总生存率分别为58.7%、30.5%、89.3%[13]。本研究生存数据与上述研究结果相似。

本研究单多因素分析均显示，原发肿瘤是否为结直肠癌与总生存显著相关，结直肠癌患者、非结直肠癌患者的1年总生存率分别为92.31%、60.00%，两组之间有显著性差异（HR=10.01，P=0.044）。VOGLHUBER等[14]在大分割放疗模式治疗肝转移癌的疗效评估中报道非结直肠癌、结肠癌患者的1年总生存率分别为82.5%、100%，两组比较有显著差异，原发肿瘤为结直肠癌的患者相比其他类型肿瘤肝转移患者有更好地生存率。

肝脏是结直肠癌最常见转移脏器，近一半结直肠癌患者会发生肝转移，肝转移是结直肠癌主要致死原因。结直肠癌肝转移CSCO指南中手术完整切除是结直肠癌肝转移的最佳治疗方法，对于无法耐受手术或拒绝手术治疗的患者可选用其他局部治疗手段，包括立体定向放疗。本研究中结肠直肠癌肝转移患者行SBRT治疗处方剂量50 Gy/10 F，可达到满意的肿瘤局部控制率，1年总生存率达92.31%。提示SBRT是一种安全、有效、非侵入性治疗方式，是结直肠癌肝转移重要治疗手段之一。

本研究多因素分析还显示，单发肝转移和无肝外转移患者具有较高的生存期，提示单发肝转移灶、肿瘤负荷低的患者应积极治疗转移灶，在转移灶得到根治性治疗情况好可取得长期生存获益。多项研究表明，在放疗技术进步及精确图像引导治疗下，SBRT治疗肝转移癌效果满意，1年或2年的局控率在70%～100%之间，可达到类似手术切除效果，能长期稳定控制转移灶[12，14]。目前肝转移癌SBRT照射常用剂量是50 Gy/10 F，在剂量分割方式上尚缺乏统一的标准。有报道提出BED＞100 Gy的患者预后明显好于BED＜100 Gy，提示较高BED与局部控制率及生存率相关[15]。

表3 28例肝转移患者总生存多因素分析

肝脏放疗常见急性不良反应为恶心、纳差、肝功能损伤、骨髓抑制等，其中最严重反应为放射性肝病。放射性肝病治疗效果差，大部分患者死于肝衰竭。在精准放疗时代，放射性肝病罕见发生，通常情况下有＞700 mL肝正常组织的患者能很好耐受肝脏放疗，SBRT治疗要求精确肿瘤定位，可更好保护周围正常肝组织，提高放疗耐受性。既往研究报道SBRT治疗肝脏寡转移病灶安全有效，≥3级不良反应＜5%[11-12，15]。本研究1～2级急性不良反应发生率为39.3%（11/28），不良反应发生率低，未出现3级以上不良反应。

综上所述，立体定向放射治疗肝转移癌安全有效，是不可手术切除或不适合其他局部治疗患者可替代的治疗手段。原发肿瘤结直肠癌患者相比非结直肠癌患者具有更高生存期。随着肿瘤免疫治疗的广泛应用，立体定向放疗联合免疫治疗可进一步提高肿瘤的控制率，延长总生存期，值得临床深入研究。本研究为回顾性研究，样本量有限，未来期待大样本随机对照研究确认立体定向放射治疗肝转移癌的疗效。