吸烟对临床ⅠA期肺腺癌病人淋巴结转移和预后的影响:单中心研究结果

薛家龙 刘星池 金希冬 鞠玲玲 张才燚 张怡宁 刘博

吸烟已被证明与肺鳞癌具有很强的相关性[1]。目前,越来越多的早期肺癌能够被诊断,其5年总生存率也可达80%[2],但仍有15%的临床ⅠA(cⅠA期)期病人可能发生淋巴结转移(lymph node metastasis,LN metastasis)[3]。一项大样本回顾性分析发现,病人临床分期与病理分期的一致性仅为59.9%[4]。Ding等[5]对1 543例非小细胞肺癌(NSCLC)病人进行排查发现,吸烟史是预测淋巴结转移的重要因素。在吸烟的cⅠA期肺腺癌病人中,能够观察到更多的淋巴结转移[6]。本研究以cⅠA期肺腺癌病人作为观察对象,根据病人的吸烟状态进行分组,比较不同组别病人淋巴结转移情况以及其与吸烟状态和临床病理之间的关系。

对象和方法

一、对象

2013年12月～2017年12月,于北部战区总医院胸外科接受解剖性肺叶切除术的临床ⅠA期肺腺癌病人156例。纳入标准:(1)病理检查均为肺腺癌;(2)临床分期均为ⅠA期;(3)均能耐受解剖性肺叶切除、淋巴结清扫术;(4)淋巴结清扫方式为系统淋巴结清扫;(5)既往无胸部手术史;(6)术前病人同意接受术后随访,且随访周期在3年以上。排除标准:术前经过放、化疗治疗;术中转开胸;远处转移。基于不同病人截止至手术时的吸烟情况[7],本研究将病人分为曾经吸烟病人组(FSG组)47例,男31例,女16例,平均年龄(61.81±9.02)岁,曾有过吸烟史但截止到手术时已戒烟超过1年,吸烟病人组(SG组)45例,男37例,女8例,平均年龄(62.44±9.55)岁,当前尚未戒烟或当前戒烟时间少于1年;从未吸烟病人组(NSG组)54例,截止到手术时,病人从未吸烟或总吸烟数量少于100支,男16例,女48例,平均年龄(60.5±9.19)岁。本研究经本院伦理委员会审核通过〔Y(2021)010〕,病人知情且自愿参与本研究。

二、方法

1.观察指标:(1) 一般临床指标:记录所有病人的术中出血量、术后24小时引流量以及术后48小时引流量、术后引流管留置时间和住院时间等指标。(2)临床病理及分期:最大肿瘤直径通过测定纵横两个方向并选取其中比较大的直径作为肿瘤的直径,所有结果基于病理科测量肿瘤标本所得。所有病灶组织经病理切片,免疫组化最终确定病理分型及淋巴结转移情况,并根据TNM分期确定病理分期。(3)淋巴结转移率:为该病人淋巴结阳性数量与其清扫淋巴结总数的比值。淋巴结平均转移率定义为,在去除未发生淋巴结转移的病人后,该组中发生淋巴结转移的病人的淋巴结转移率的平均值。

2.随访:每3～6个月随访1次。其中139例存活,17例死亡,死亡率10.90%。

三、统计学分析

采用SPSS 22.0软件分析数据,计数样本资料三组组间差异采用非参数秩和检验(Kruskal-Wallis H检验),组间两两比较采用Wilcoxon秩和检验进行;分类样本资料组间差异均采用χ2检验或精确Fisher检验进行,非参数多元Logistic回归分析用于分析肺癌病人淋巴结转移的相关影响因素。采用Kaplan-Meier曲线绘制病人的累积生存曲线,并采用对数秩检验(log-rank test)评价不同组间的差异。远期生存率采用Cox风险比例回归模型进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.不同组别病人一般临床资料及围术期指标比较:SG组和FSG组以男性病人为主,NSG组女性多于其他两组(P<0.01)。在围术期指标方面,SG和FSG组病人的术中出血量和术后24小时、48小时引流量高于NSG病人,在三组间术后引流管留置时间和术后住院时间比较,差异无统计学意义。见表1。

表1 不同组别病人围术期指标比较

2.吸烟对不同组别病人淋巴结转移的影响:本研究中共45例病人发生淋巴结转移,占所有病人的28.85%。三组中发生淋巴结转移的病人数分别为15(FSG组)、19(SG组)和11(NSG组)。见表2。其中,SG组和FSG组病人的淋巴结转移率显著高于NSG组病人。见表2。三组病人均以T1c期和低分化为主,组间比较,差异无统计学意义(P=0.314和P=0.732)。

表2 不同组别病人淋巴结转移及术后病理

3.影响淋巴结转移的多因素分析:为了探究影响病人淋巴结转移的具体因素,我们将所有病人的年龄、性别、吸烟情况、T分期以及肿瘤分化程度作为单变量划入Logistic回归模型,经检验,年龄、性别、吸烟情况以及肿瘤分化程度是病人淋巴结转移的独立影响因素(表3),相较于从不吸烟的病人而言,持续吸烟(SG)发生淋巴结转移的风险有所增加(OR=1.061,95%CI:0.008～0.437)。

表3 淋巴结转移危险因素的Logistic回归分析

4.吸烟对病人术后生存的影响:截止到2020年12月31日,我们共随访到17例死亡病例,其中FSG、SG和NSG的死亡病例分别为6,6和5例。FSG、SG以及NSG病人的5年总生存率分别为87.23%,86.87%和92.19%,其中有过吸烟史(SG和FGS)病人的5年总生存率低于从不吸烟的病人(图1A)。进一步我们将病人性别、年龄、吸烟情况以及分化程度等指标纳入COX回归分析,探究病人预后的影响指标,发现SG病人的无进展生存时间远低于FSG病人和NSG病人。见图1B,表4。

图1 不同组别病人的5年总生存曲线(A),5年无病生存曲线(B)

表4 无进展生存时间的Cox回归分析

讨论

吸烟作为恶性肿瘤的主要诱因,不仅可以诱发癌症的产生,同时与LN转移相关。低剂量CT技术的普及提高了早期肺癌的筛查能力,但其对淋巴结转移的判断能力仍存在弊端,导致临床分期与病理分期不一致[4]。

本研究中,SG组病人和FSG组病人平均淋巴结转移率高于NSG组。吸烟是预测NSCLC临床ⅠA期淋巴结转移的重要因素[5]。 Maeda等[6]发现,临床ⅠA期肺腺癌吸烟病人的肿瘤表现出明显的淋巴管浸润,胸膜侵犯等现象,同时伴有明显的淋巴结转移,作者将原因归因于烟雾中含有的大量有毒物质会导致机体抑制癌症的相关基因发生突变(如p53),进而促进肿瘤的快速生长[8-9]。本研究中,SG病人和FSG病人的肿瘤最大直径大于NSG。

肿瘤直径作为NSCLC病人淋巴结转移的独立危险因素[10],吸烟与NSCLC病人肿瘤直径呈正相关[11]。随着肿瘤的增大,病人发生淋巴结转移的几率也随之提高[12]。本研究Logistic回归分析发现,肿瘤直径(T分期)并不是淋巴结转移的独立危险因素,这可能是由于本研究所收集的发生淋巴结转移的病人较少所导致。我们需要扩大研究范围以证明肿瘤大小与淋巴结转移间的关系。尽管任何时间戒烟都有助于肺癌治疗[13],但本研究中SG组和FSG组病人在肿瘤直径并无明显差异。本研究中,我们并未将戒烟时间长短纳入研究指标,弱化了长期戒烟所引起的变化。

肿瘤分化程度作为淋巴结转移的另一个独立影响因素,其与吸烟之间的关系的直接证据较少。有研究发现,低分化癌症病人其淋巴结转移率更高,其原因可能是低分化的肿瘤,其侵袭性较强,进而导致病人出现早期转移[12]。本研究中同样观察到SG组和FSG组中低分化病人占比例高于NSG组。Logistic回归分析发现,肿瘤分化是淋巴结转移的独立影响因素。

淋巴结是否发生转移对NSCLC病人的预后以及指导术后治疗具有十分重要的意义[14]。一项乳腺癌病人相关研究表明,烟草的使用会促进恶性疾病的早期传播,进而对病人的预后产生影响[15]。Maeda等[6]在探讨cⅠA期肺腺与肿瘤侵袭性之间关系时发现,吸烟史超过20年病人的5年生存率低于不吸烟病人,其原因可能是长期吸烟导致肿瘤更倾向于中低分化亚型,这使得肿瘤更具有侵袭性,影响病人的预后生存。本研究结果表明,有吸烟史的病人(SG组和FSG组)无论是在5年生存时间还是无进展生存时间均低于从不吸烟的病人。

综上所述,吸烟能够与肿瘤分化程度共同影响病人淋巴结转移。在目前的队列研究中,吸烟史、肿瘤分化程度是影响病人5年总生存期和5年无病生存期的独立因素。

致 谢

薛家龙负责本研究病人的收集,数据分析及论文的撰写。刘博负责指导项目研究的确立,文章撰写及修改。许世广,刘星池,金希冬参与了本研究的文章修改。鞠玲玲,张才燚,张怡宁参与了本研究文献收集过程。