Ⅲ期非小细胞肺癌病人新辅助化疗联合免疫治疗后无病生存的影响因素分析

李大伟 夏世辉

肺癌是以侵袭及转移为主要特征的呼吸系统恶性肿瘤,主要起源于支气管黏膜上皮或肺泡上皮,临床疗效及病人预后较差[1-2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常见的类型,现阶段临床主要以手术治疗为主,其中临床分期为Ⅰ～Ⅲa期主要采用根治性手术治疗,Ⅲb期主要采用姑息性手术或以手术为主的综合治疗[3]。术前予以新辅助化疗可以促进原发病灶缩小,增加肿瘤与周围组织间隙,有利于提高手术切除率,减少及消灭微转移灶,从而延长生存周期[4-5]。近年来随着免疫治疗应用于晚期NSCLC的治疗,有报道显示,新辅助化疗联合免疫治疗对可切除的NSCLC病人具有良好的治疗效果[6-7]。本研究分析NSCLC病人接受新辅助化疗联合免疫治疗后行根治术的临床资料。

对象和方法

一、对象

我院2014年5月～2019年5月接受新辅助化疗联合免疫治疗后行根治术的Ⅲ期NSCLC病人200例。纳入标准:(1)符合《中国原发性肺癌诊疗规范》标准[8],经影像学、组织病理学等检查确诊为NSCLC;(2)临床分期为Ⅲ期;(3)无新辅助化疗、免疫治疗及手术禁忌证;(4)首次发病;(5)单发病灶。排除标准:围术期死亡;临床、病理及随访资料不全;近期接受其他相关治疗;首次新辅助化疗前病灶转移;肾、心等重要脏器严重损伤;其他类型恶性肿瘤。200例Ⅲ期NSCLC病人中,男性118例,女性82例;年龄38～79岁,平均年龄(58.92±7.04)岁;有吸烟史95例;肿瘤位于右肺118例,左肺82例;低分化87例,中分化74例,高分化39例;肿瘤直径≤3 cm 132例,>3 cm 68例;腺癌157例,鳞癌43例;胸腔镜手术151例,开胸手术49例;T1期47例,T2期100例,T3期41例,T4期12例;N0期6例,N1期25例,N2期169例。

二、方法

1.治疗方案:采用新辅助化疗联合免疫治疗,使用程序性细胞死亡受体1抑制剂(卡瑞利珠单抗)联合紫杉醇、奈达铂:每个周期第1天经静脉输液进行治疗,卡瑞利珠单抗每次200 mg,紫杉醇175 mg/m2,奈达铂80 mg/m2,21天为1个周期,治疗2个周期后行根治术。

2.资料收集:(1)年龄、性别、吸烟史(每天吸烟≥10支、持续10年);(2)肿瘤部位、组织分化程度、肿瘤直径、病理类型、T分期、N分期;(3)EGFR基因突变、ALK基因表达;(4)手术方式、新辅助化疗联合免疫治疗的疗效(参考实体瘤评价标准将部分缓解及完全缓解视为缓解,将疾病进展及疾病稳定为未缓解),术后辅助化疗。

3.随访 :在新辅助化疗联合免疫治疗后行根治术后进行随访,随访时间3年,每6个月复查1次。随访终点为远处转移、局部复发或死亡。无病生存期定义为新辅助化疗联合免疫治疗行根治术后发生远处转移、局部复发或死亡的时间。根据术后3年无病生存情况分为无病生存组(76例)及非无病生存组(124例)。

三、统计学方法

无病生存期DFS;采用Cox回归模型分析影响NSCLC新辅助化疗联合免疫治疗后行根治术无病生存的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.无病生存情况分析:截至随访结束,所有病人均完成随访,无失访。200例病人3年无病生存76例,无病生存率为38.00%,中位DFS为21个月;非无病生存病人124例,均死亡。

2.影响病人无病生存的单因素分析:无病生存组与非无病生存组吸烟史、分化程度、肿瘤直径、EGFR基因突变、ALK基因表达、新辅助化疗联合免疫治疗的疗效及术后辅助化疗等比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 影响病人无病生存的单因素分析(例,%)

3.影响病人无病生存的多因素分析:对吸烟史、分化程度、肿瘤直径、EGFR基因突变、ALK基因表达、新辅助化疗联合免疫治疗的疗效及术后辅助化疗等具有统计学差异的变量纳入Cox回归模型,赋值见表2。Cox回归模型分析显示,吸烟史(OR=2.016,P=0.004)、低分化(OR=2.125,P=0.001)、肿瘤直径>3 cm(OR=1.958,P=0.007)、EGFR基因突变(OR=2.305,P=0.002)、ALK基因阳性表达(OR=2.450,P=0.004)、新辅助化疗联合免疫治疗后未缓解(OR=1.820,P=0.005)均为病人无病生存的危险因素,术后辅助化疗(OR=1.728,P=0.006)为病人无病生存的保护因素。见表3。

表2 变量赋值

讨论

NSCLC作为肺癌的常见类型,约三分之二肺癌为NSCLC,具有较高的发病率及死亡率,5年生存率低于20%[9-10]。手术是临床根治NSCLC的重要手段,术前予以新辅助化疗有利于提高手术治疗效果,有效降低肿瘤分期,改善病人生存情况。有研究发现,术前采用新辅助化疗联合免疫治疗能提高治疗效果,免疫治疗能阻断程序性死亡受体l/程序性死亡受体配体1通路,使活化的肿瘤浸润淋巴细胞识别肿瘤细胞,从而得到更强杀伤肿瘤效果[11]。一项新辅助联合阿替利珠治疗NSCLC的报道显示,经新辅助化疗联合免疫治疗后得到良好的病理缓解率[12]。一项国外研究发现,2个周期的新辅助化疗联合免疫治疗能进一步提高NSCLC的影像学缓解率[13]。国内一项关于NSCLC病人预后的报道显示,86例NSCLC病人接受新辅助化疗后手术治疗的无病生存率为39%[14]。本研究结果显示,200例病人3年无病生存病人76例,无病生存率为38.00%,与文献报道一致。

本研究结果显示,无病生存组与非无病生存组吸烟史、分化程度、肿瘤直径、EGFR基因突变、ALK基因表达、新辅助化疗联合免疫治疗的疗效及术后辅助化疗等比较,差异有统计学意义,提示NSCLC新辅助化疗联合免疫治疗后行根治术病人无病生存情况可能受到多种因素影响,与既往研究结相似[15]。进一步的Cox回归模型分析显示,吸烟史、低分化、肿瘤直径>3 cm、EGFR基因突变、ALK基因阳性表达、新辅助化疗联合免疫治疗后未缓解均为影响NSCLC新辅助化疗联合免疫治疗后行根治术病人无病生存的危险因素,证明了NSCLC新辅助化疗联合免疫治疗后行根治术病人无病生存情况是多种因素共同作用的结果。临床研究发现,NSCLC病人无进展生存期与吸烟有关[16]。本研究显示,吸烟史对NSCLC新辅助化疗联合免疫治疗后行根治术病人无病生存的的影响较大。香烟中的有害物质多为肺癌的诱导剂,会提高肺癌发生风险,严重损伤肺部功能[17]。细胞分化程度能反映肿瘤细胞的恶性程度,分化程度与恶性肿瘤病人预后相关[18]。本研究发现,低分化是病人无病生存的危险因素。分析原因为:分化程度低提示恶性程度高,肿瘤细胞发生血管侵犯及远处转移的风险增加,导致术后复发风险升高。

有报道认为,肿瘤最大直径>3 cm肺癌病人预后不良的风险性较大[19]。本研究显示,肿瘤直径>3 cm对病人无病生存的影响较大,这可能是因为:较大的肿瘤具有更高的淋巴结转移及局部复发风险,可能缩短无病生存期。EGFR属于跨膜受体的酪氨酸激酶,其基因突变与肿瘤细胞增殖及生长有关,而肿瘤细胞增殖及生长越明显病人的预后越差[20]。ALK基因持续表达会激活 ALK酪氨酸激酶区相关信号通路,导致病情恶化[21]。本研究还发现,EGFR基因突变、ALK基因阳性表达是病人无病生存的危险因素。有报道显示,术后辅助化疗能改善NSCLC病人生存情况,尤其对肿瘤直径>3 cm、病理类型为腺癌的病人[22]。本研究还发现,术后辅助化疗为病人无病生存的保护因素,分析原因为:Ⅲ期NSCLC病人在手术治疗后由于微转移作用仍有转移或复发的风险,而术后辅助化疗能消灭微转移灶,抑制肿瘤生长,从而改善术后生存情况。

综上所述,NSCLC病人新辅助化疗联合免疫治疗后行根治术无病生存与吸烟史、分化程度、肿瘤直径、EGFR基因突变、ALK基因表达、新辅助化疗联合免疫治疗的疗效及术后辅助化疗等因素有关。