帕瑞昔布钠超前镇痛用于全膝/髋关节置换术后疼痛的有效性及安全性的Meta分析

曾月蓉 王璇 赵语

[摘要] 目的 系統评价帕瑞昔布钠超前镇痛用于全膝/髋关节置换术后的有效性和安全性。方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline、Web of Science、中国知网、维普、万方数据库从建库至2022年5月的帕瑞昔布钠超前镇痛用于全膝/髋关节置换术患者的随机对照试验相关文献。筛选文献、提取资料并使用改良的Jadad量表评价纳入文献的方法学质量，采用 RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果 共纳入27项随机对照试验，1816例患者。Meta分析结果显示，帕瑞昔布钠超前镇痛可有效降低术后疼痛视觉模拟评分[术后24h：均数差（mean difference，MD）=–0.70，95%置信区间（confidence interval，CI）：–0.92～–0.47，P<0.001；术后48h：MD=–0.55，95%CI：–0.84～–0.27，P<0.001]、减少术后PCA药物消耗量（术后24h：MD=–24.30，95%CI：–34.69～–13.92，P<0.001；术后48h：MD=–11.94，95%CI：–17.61～–6.27，P<0.001），降低术后恶心、呕吐不良反应的发生率[相对危险度（relative risk，RR）=0.74，95%CI：0.58～0.94，P=0.020]。结论 帕瑞昔布钠超前镇痛用于全膝/髋关节置换术后疼痛具有较好的疗效和较低的不良反应发生率。

[关键词] 帕瑞昔布钠；全膝关节置换术；全髋关节置换术；超前镇痛；Meta分析

[中图分类号] R687.4      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.019

Meta-analysis of the effectiveness and safety of parecoxib sodium preemptive analgesia for pain after total knee/hip arthroplasty

ZENG Yuerong1， WANG Xuan2， ZHAO Yu1

1.Department of Pharmacy， University-Town Hospital Affiliated of Chongqing Medical University， Chongqing 401331， China; 2.Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400037， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of parecoxib sodium preemptive analgesia for total knee/hip arthroplasty. Methods Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， Medline， Web of Science， CNKI， VIP and Wanfang databases during the inception to May 2022， randomized controlled trials about parecoxib sodium for preemptive analgesia of total knee/hip arthroplasty were collected. The methodological quality of the included literature was evaluated using a modified Jadad scale after screening the literature and extracting the data， and Meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software. Results A total of 27 RCTs with 1816 patients were included. Meta-analysis showed that parecoxib sodium preemptive analgesia effectively decreased postoperative visual analogue scores[24 hours after operation： mean difference （MD）=–0.70， 95%CI：–0.92 to –0.47， P<0.001; 48 hours after operation： MD=–0.55， 95%CI：–0.84 to –0.27， P<0.001]， decreased postoperative patient controlled analgesia drug consumption （24 hours after operation： MD=–24.30， 95%CI：–34.69 to –13.92， P<0.001; 48 hours after operation： MD=–11.94， 95%CI：–17.61 to –6.27， P<0.001）， and decreased the incidence of postoperative nausea and vomiting[relative risk （RR）=0.74， 95%CI：0.58 to 0.94， P=0.020]. Conclusion Parecoxib sodium preemptive analgesia for total knee/hip arthroplasty has better analgesic efficacy and lower incidence of adverse reactions.

[Key words] Parecoxib sodium; Total knee arthroplasty; Total hip arthroplasty; Preemptive analgesia; Meta-analysis

全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）和全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）是治疗严重膝/髋骨关节病变的常用方法，可以有效地减轻对非手术治疗无效的疼痛，改善关节功能[1]。但术后1～3d，患者大概率会经历中度到重度的疼痛[2]，术后的疼痛管理不善会增加并发症、慢性疼痛的发生风险，进而影响患者的康复，延长住院时间，增加治疗成本[3]，目前临床广泛应用的主要是多模式镇痛方案，超前镇痛作为多模式镇痛方案的一个重要补充，受到广泛的关注。超前镇痛是指在疼痛刺激产生之前采取有效措施，从而抑制外周和中枢敏化，发挥降低术后疼痛水平和持续时间的作用[4]。选择性环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂因其对胃肠道及血小板影响较小而被认为是目前最重要的超前镇痛药物并广泛用于围术期镇痛。现有的研究对于COX-2抑制剂的选择及用法用量尚不一致[5]。帕瑞昔布钠是一种注射用选择性COX-2抑制剂，其用于超前镇痛可以有效降低术后视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分，但并未区分手术类型[6-7]，目前关于帕瑞昔布钠用于TKA/THA超前镇痛的优益性和安全性的结论仍然存在争议[8-9]，因此本研究通过分析现有帕瑞昔布钠相关超前镇痛的随机临床对照试验相关文献，探讨帕瑞昔布钠超前镇痛在TKA/THA中的安全性和有效性。

1  资料与方法

1.1  检索策略

利用计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline、Web of Science、中国知网、维普和万方数据库中帕瑞昔布钠超前镇痛用于全膝/髋关节置换术患者的随机对照试验相关文献，检索时间为建库起至2022年5月。同时对所有检索到文献的参考文献列表进行评估以发现遗漏的符合纳入标准的研究。检索的中文关键词包括“帕瑞昔布钠”“超前镇痛”“预防性镇痛”“术后疼痛”“全膝/髋关节置换术”，英文关键词包括“parecoxib”“dynastat”“total knee/hip arthroplasty/replacement”“TKA”“TKR”“THA”“THR”“arthroplasty”“preemptive analgesia”“pain”，根据具体数据库调整检索词，适当扩大检索范围。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型：国内外公开发表的随机对照试验，语言限制为中文和英文；②研究对象：年龄≥18岁因骨关节炎、股骨颈骨折、股骨头坏死择期行膝/髋关节置换术的患者；③干预措施：试验组于手术或麻醉诱导前10～30min给予静脉注射帕瑞昔布钠40mg，对照组为同等剂量的生理盐水或空白对照；④结局指标：术后24h、48h的VAS评分，病人自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）药物累积消耗量，术后恶心、呕吐等不良反应的发生率。排除标准：①因急性创伤或翻修行TKA/THA的患者；②进行膝关节镜检查的患者；③缺乏有效數据提取的研究；④重复发表的研究；⑤病例报告、综述、回顾性研究、信件和会议摘要。

1.3  文献筛选和资料提取

由两名评估者独立筛选文献、提取数据资料并进行质量评价，借助数据提取工具Web Plot Digitizer获取图表数据。如有分歧，经过商议解决或由第3名评估者裁决。提取的数据资料内容主要包括第一作者、发表年份、各组的样本量、年龄、手术类型、干预措施、结局指标。

1.4  文献质量评价

使用改良的Jadad量表评价纳入研究的方法学质量，评价内容主要包括随机方法的描述、盲法描述以及撤出与退出的理由，总分为7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究[10]。

1.5  统计学方法

采用Review Manager 5.2软件进行Meta统计分析，结局指标单位一致时，以均数差（mean difference，MD）表示，分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）表示。采用χ2检验评估异质性并确定效应模型，若I2≤50%，P≥0.1，选择固定效应模型；若I2>50%，P<0.1，选择随机效应模型并做异质性分析，通过亚组分析和敏感性分析探讨异质性来源，或只进行描述性分析。采用Eggers检验和漏斗图对研究的发表偏倚进行分析。

2  结果

2.1  文献检索

初步检索共获得465篇相关文献，排除209篇重复文献，仔细阅读标题、摘要、全文，最终共27篇文献符合纳入标准被纳入分析，见图1。

2.2  纳入研究的基本特征和质量评价

共纳入27项随机对照试验，包括1816例患者，其中帕瑞昔布组912例，对照组904例。在8项研究[11-18]中，帕瑞昔布钠在手术前后均有给药，而在其余19项研究[19-37]中，帕瑞昔布钠仅在手术前单剂量给药。通过改良的Jadad量表对纳入研究进行评分，其中6项研究[14，16，30，32-34]为2～3分，其余评分均为4～6分，总体质量较好，见表1。

2.3  Meta分析结果

2.3.1  术后VAS评分  分别有26项研究[11-30，32-37]和11项研究[11-14，16-17，19-20，23，32-33]报告了术后24h、48h的VAS评分。异质性检验结果显示各研究之间存在统计学异质性（P<0.001，I2=94%；P<0.001，I2=95%）。纳入的各项研究中，帕瑞昔布钠的给药频次不同，因此根据帕瑞昔布钠术后是否继续用药进行亚组分析，仍然存在异质性，故报告选用随机效应模型。

Meta分析结果显示，帕瑞昔布钠超前镇痛组术后24h的VAS评分显著低于对照组[MD= –0.70，95%置信区间（confidence interval，CI）：–0.92～ –0.47，P<0.001]。亚组分析结果显示无论频次多少，帕瑞昔布钠超前镇痛组的VAS评分显著低于对照组（术前单剂量：MD= –0.76，95%CI：–1.04～ –0.49，P<0.001；术前+术后继续用药：MD= –0.53，95%CI：–0.91～ –0.16，P=0.006），见图2。

Meta分析结果显示，帕瑞昔布钠超前镇痛组术后48h的VAS评分显著低于对照组（MD= –0.55，95%CI：–0.84～ –0.27，P<0.001）。亚组分析结果显示，无论频次多少，帕瑞昔布钠超前镇痛组VAS评分显著低于对照组（术前单剂量：MD= –0.63，95%CI：–0.97～ –0.29，P<0.001；术前+术后继续用药：MD= –0.48，95%CI：–0.93～ –0.03，P=0.040），见图3。

2.3.2  术后PCA药物的消耗量  分别有6项研究[11，18，25，31，34，37]和5项研究[12，14，25，26，29]报告了术后24h、48h的PCA药物消耗量，异质性检验结果显示各研究之间存在统计学异质性（P<0.001，I2=97%），报告选用随机效应模型。Meta分析结果显示，帕瑞昔布钠超前镇痛组在术后24h[MD= –24.30，95%CI：–34.69～–13.92，P<0.001]和术后48h[MD= –11.94，95%CI：–17.61～–6.27，P<0.001]的PCA药物消耗量显著低于对照组，见图4。

2.3.3  不良反应发生率  共14项研究[11-13，15，18-20，25，27， 31-33，36-37]报告了患者术后恶心、呕吐的发生率，异质性检验结果显示各研究之间无统计学异质性（P=0.160，I2=27%），报告选用固定效应模型。Meta分析结果显示，帕瑞昔布钠超前镇痛组恶心、呕吐的发生率显著低于对照组（RR=0.74，95%CI：0.58～0.94，P=0.020），见图5。仅2项研究[12，19]报告了术后心功能异常发生率，因此未进行Meta分析，2项研究结果均显示帕瑞昔布钠超前镇痛组和对照组的心功能异常发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4  发表偏倚分析

通过术后24h的VAS评分指标对研究的发表偏倚进行评估，Eggers 检验结果为P=0.461，且漏斗图对称，表明本研究无显著的发表偏倚，见图6。

2.5  敏感性分析

以患者术后24h时的VAS评分为指标进行敏感性分析，结果显示逐个剔除每個纳入的研究后观察到异质性和重新合并效应量的大小未发生明显改变，说明研究结果较稳定，见图7。

3  讨论

患者行TKA/THA后，手术创伤和原发性关节疾病导致的疼痛会影响伤口愈合，降低睡眠质量，甚至引发术后认知障碍[38]，对患者身心造成极大困扰。因此有效的术后疼痛管理对促进患者康复、提高患者手术的满意度非常重要。本研究共纳入27项相关临床研究进行Meta分析，客观全面地评价帕瑞昔布钠用于TKA/THA超前镇痛的有效性和安全性，为关节外科医疗团队围手术期镇痛药物的选择提供了依据。

非甾体抗炎药可抑制COX、减少前列腺素等的生成，从而发挥镇痛作用，已经成为围手术期多模式镇痛中的重要组成部分。帕瑞昔布钠是一种高选择性的注射用COX-2抑制剂，可抑制外周和中枢神经系统的超敏反应，且能减少胃肠道及出血等不良反应[39]，静脉用药还可以避免因术前禁食禁饮和无法口服给药带来的不便。本研究结果显示，帕瑞昔布钠超前镇痛组术后24h和48h的VAS评分与对照组相比显著下降，且亚组分析结果显示无论频次多少，帕瑞昔布钠超前镇痛组VAS评分均更低，认为帕瑞昔布钠给药频次和术后持续使用时间对帕瑞昔布钠超前镇痛的效果无明显影响。由于疼痛测量具有主观性且部分研究[14-17，19-22，24，27-28，30-37]中的VAS评分并未说明是静息时评分还是是运动时评分，这一结果可能存在异质性。PCA常用的镇痛药物为阿片类，其用于临床术后镇痛，受到恶心、呕吐、镇静、呼吸抑制等不良反应的限制[40]，不利于患者术后快速康复，因此围手术期需通过多模式镇痛等方式尽量减少阿片类药物的摄入。本研究结果显示，帕瑞昔布钠超前镇痛组术后PCA药物消耗量和恶心、呕吐的发生率显著低于对照组，另外还有两项研究报告了术后心功能异常发生率，结果显示常规剂量帕瑞昔布钠超前镇痛不会增加心血管不良事件的风险，这与此前研究结果相似[41]。

综上所述，帕瑞昔布钠超前镇痛用于膝/髋关节置换术后镇痛具有较好的疗效和安全性。本研究的局限性：①纳入的部分研究中随机方法、盲法及分配隐藏描述不清楚，文献质量较低；②在术后VAS评分、PCA药物总消耗量均观察到异质性，考虑可能是由于患者对疼痛的敏感度差异及PCA使用镇痛药物的不同；③本研究纳入的随机对照试验均为帕瑞昔布钠超前镇痛组与安慰剂的对比研究。因此，未来需要开展更多大样本、高质量的随机对照试验，进一步研究不同给药频次，持续用药时间对镇痛效果的影响。

[参考文献][1] BRUYERE O， ETHGEN O， NEUPREZ A， et al. Health-related quality of life after total knee or hip replacement for osteoarthritis： a 7-year prospective study[J]. Arch Orthop Trauma Surg， 2012， 132（11）： 1583–1587.

[8] 樊航， 鄭稼. 昔布类药物在人工全髋关节置换术超前镇痛中的应用研究进展[J]. 重庆医学， 2021， 50（21）： 3750–3754.

[19] 黎宗武， 敖秋艳， 黄小莲. 帕瑞昔布钠超前镇痛联合患者自控硬膜外镇痛用于髋关节置换术后效果观察[J]. 中国药业， 2021， 30（22）： 95–97.

[36] 蔣宗明， 陈忠华， 陈念平， 等. 帕瑞昔布钠超前镇痛对骨科患者术后血P物质、TNF-α和IL-6水平影响[J]. 河北医科大学学报， 2010， 31（4）： 425–428.