张岩教授团队合作成果破解脂肪酸受体识别脂肪酸单双键并产生差异性信号转导的分子机制

2023年3月2日，浙江大学医学院张岩教授团队联合山东大学于晓、孙金鹏、冯世庆教授团队在《科学》（Science）发表了最新的研究成果“Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor”（DOI： 10.1126/science.add6220），成功从原子分辨率水平解析了脂肪酸受体GPR120形成信号转导复合物的精细三维结构，揭示了不同脂肪酸引发GPR120产生下游特定信号谱图的机制。

研究团队解析了在4种脂肪酸配体（EPA、LA、9-HSA、OA）和小分子激动剂TUG891激活下的GPR120-Gi/Giq复合物高分辨率三维结构，并结合系统药理学和计算生物学等手段阐明了GPR120识别双键的机制。GPR120配体结合口袋内部的芳香氨基酸可以通过π-π作用识别脂肪酸不同位置的双键。其中至少9个芳香族氨基酸参与了不同位置双键的特异性识别。

研究人员通过对比GPR120偶联不同G蛋白亚型复合物结构，发现了影响GPR120下游信号通路偏好性的氨基酸以及潜在的途径，揭示了GPR120 的芳香氨基酸可以与不饱和脂肪酸双键形成π：π相互作用并通过识别不饱和脂肪酸特定位置的双键将特异信号转导至不同下游信号通路从而发挥不同的生理功能。此外，研究人员还发现TUG891选择性识别GPR120的结构基础以及GPR120的疾病相关SNP位点的结构基础。

该研究采用冷冻电镜技术填补了长链脂肪酸识别G蛋白偶联受体领域的空白，将推动靶向GPR120的新型高效脂肪酸类药物的开发，为糖尿病、肥胖以及炎症等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。

毛春友研究员、肖鹏教授和陶晓娜、秦娇、贺庆涛、张超博士为本文共同第一作者。研究获国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省杰出青年科学基金等资助。