陈静海研究员团队揭示心肌细胞线粒体蛋白翻译缺陷触发的线粒体与细胞核的信号互作网络调控机制

2023年3月22日，浙江大学转化医学研究院陈静海研究员团队联合浙江大学医学院附属第二医院王建安教授团队、哈佛医学院/南佛罗里达大学王大之教授团队在《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表题为“A defect in mitochondrial protein translation influences mitonuclear communication in the heart”的研究论文（DOI：10.1038/s41467-023-37291-5），揭示了线粒体核糖体蛋白S5（MRPS5）在心脏发育与生理功能中的重要作用。

研究表明，心肌细胞缺失MRPS5引起线粒体自身编码蛋白翻译进程停滞、线粒体结构破坏，导致线粒体氧化磷酸化代谢产能异常，心脏能量耗竭。同时MRPS5的缺失启动线粒体与细胞核的信号互作调控，通过调控代谢物L-苯丙氨酸与转录因子c-myc轴，以及腺苷一磷酸（AMP）与转录因子cAMP反应元件结合蛋白1（CREB1）轴，抑制下游核内关键靶基因Kruppel样转录因子（Klf15）基因表达。而Klf15表达下调影响支链氨基酸降解通路以及心肌肥厚等病理进程和心脏功能。通过腺相关病毒9介导的基因治疗在MRPS5缺失的心脏中补充Klf15，可抑制心肌肥厚与心脏纤维化等病理进程，保护心脏功能。该研究揭示了心肌中线粒体自身蛋白翻译机制缺陷触发线粒体与细胞核间的级联网络调控，为线粒体缺陷型心肌病及心力衰竭治疗提供了新的潜在靶标和理论基础。

高峰博士和梁甜博士研究生为论文第一作者。研究获得国家自然科学基金、浙江省自然科学基金资助。